您所在的位置:首頁 > 消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > VDZ被推薦用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病
12月9日,美國食品和藥物管理局(FDA)胃腸藥物顧問委員會(GIDAC)及藥品安全和風(fēng)險管理咨詢委員會(DSaRMAC)召開聯(lián)合會議,批準(zhǔn)Vedolizumab(VDZ,商品名Entyvio,武田制藥美國公司)用于治療成人潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。
專家委員會在對Vedolizumab3期臨床試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)(共5項研究,其中2項針對潰瘍性結(jié)腸炎,3項針對克羅恩?。┻M(jìn)行討論之后投票表決。
炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病兩種主要類型,它們在臨床表現(xiàn)和病程方面有不少相似之處,但在病理、腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥上存在顯著差異。
VDZ是一種人源化IgG1單克隆抗體,能夠特異性結(jié)合α4β7整合素,VDZ通過選擇性阻斷促炎性淋巴細(xì)胞進(jìn)入消化道從而減輕胃腸道炎癥反應(yīng),而無需抑制機(jī)體適應(yīng)性免疫。VDZ經(jīng)靜脈給藥。
按規(guī)定專家委員會需要對VDZ所有適應(yīng)癥的風(fēng)險與獲益進(jìn)行慎重權(quán)衡(特別是發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病[PML]的風(fēng)險),并投票表決VDZ更適用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者還是僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者。
潰瘍性結(jié)腸炎
專家委員會批準(zhǔn)通過的VDZ適應(yīng)癥包括:改善臨床癥狀和體征、誘導(dǎo)緩解、維持臨床應(yīng)答、促進(jìn)黏膜愈合,以及對常規(guī)治療(包括激素和免疫抑制劑)或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動性UC患者達(dá)到無激素緩解。
VDZ在UC患者的誘導(dǎo)治療試驗(C13006)和維持治療試驗中療效顯著。
專家委員會以13票(同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者)對8票(同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者)決定批準(zhǔn)將VDZ用于上述三種治療均無效的UC患者。
DSaRMAC委員會成員之一、美國新澤西州立大學(xué)新布朗斯維克分校ErnestMario藥學(xué)院臨床藥學(xué)與管理專業(yè)的助理教授TobiasGerhard博士認(rèn)為,如果藥物的潛在風(fēng)險同獲益相比顯得微乎其微,那么可以適當(dāng)放寬其適應(yīng)癥的范圍(例如可以考慮將其用于免疫抑制劑或TNFα拮抗劑治療無效而激素治療有效者)。
克羅恩病
專家委員會批準(zhǔn)通過的VDZ適應(yīng)癥包括:改善臨床癥狀和體征、誘導(dǎo)緩解、維持臨床應(yīng)答、促進(jìn)黏膜愈合,以及對常規(guī)治療(包括激素和免疫抑制劑)或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動性克羅恩病患者達(dá)到無激素緩解。
在針對克羅恩病患者的兩項誘導(dǎo)試驗中,僅有一項試驗(C13007)的受試者達(dá)到了主要終點(被定義為在治療第52周實現(xiàn)了臨床緩解)。FDA認(rèn)為僅一項試驗的證據(jù)是否足以支持藥物審批還存在爭議。
在另一項誘導(dǎo)試驗(C13011)中,主要終點被定義為在治療第6周實現(xiàn)臨床緩解,但受試者未達(dá)到該主要終點。
DSaRMAC委員會成員之一、美國休斯頓德州大學(xué)Anderson癌癥中心的知名教授MariaSuarez-Almazor博士認(rèn)為使用VDZ(一天兩次經(jīng)靜脈給藥)僅6周就要求達(dá)到顯著療效的標(biāo)準(zhǔn)未免過于苛刻,而為此要求制藥公司對該類患者再行附加試驗也不太公平。如果照此推算,該藥的獲批時間只能一再推后,或許還要再等待數(shù)十年。
專家委員會以14票(同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者)對6票(同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者)、一票棄權(quán),決定批準(zhǔn)將VDZ用于上述三種治療均無效的克羅恩病患者。
藥品安全性
受試者中有12人死亡,但經(jīng)FDA審核后認(rèn)為死亡均與VDZ使用無關(guān)。在安全性對照研究中,VDZ組受試者感染的發(fā)生率高于安慰劑(PBO)組(43%vs35%),但嚴(yán)重感染的發(fā)生率無顯著差異(VDZ組、PBO組、VDZ+PBO組的發(fā)生率分別為4%、3%和3%)。
上呼吸道感染是試驗中最常見的感染類型(VDZ組24%vsPBO組17%),這可能是造成VDZ組和PBO組總體感染發(fā)生率差異顯著的主要原因。
有51名受試者出現(xiàn)了皰疹病毒感染(均無嚴(yán)重感染),多為口腔皰疹。各組中皰疹病毒感染的發(fā)生率無顯著差異(VDZ+PBO組3%,PBO組2%,VDZ組3%)。
PML發(fā)病風(fēng)險較低
受試者中無出現(xiàn)PML的報告,PML為另一種單克隆抗體那他珠單抗所致的嚴(yán)重感染。經(jīng)武田公司評估,在接受VDZ注射治療(≥24次)的患者中,PML的發(fā)生率低于2.99/1000人。
專家委員會一致認(rèn)為VDZ患者PML發(fā)病風(fēng)險較低且證據(jù)充分。
DSaRMAC委員會成員之一、美國洛杉磯加州醫(yī)科大學(xué)DavidGeffen分校藥學(xué)院消化系統(tǒng)疾病的臨床藥學(xué)助理教授MarcWishingrad博士稱通過此次對VDZ的審核,重點揭示了該藥的作用機(jī)制,相關(guān)臨床試驗為藥物審批提供了可靠證據(jù)。
專家委員會以19票同意、1票反對、1票棄權(quán),批準(zhǔn)可以在特殊治療時期聯(lián)用免疫抑制劑治療(例如僅在誘導(dǎo)期聯(lián)用)。
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