【摘要】臨床醫(yī)學研究結(jié)果表明，藥物不良反應(yīng)占全球主要死亡原因的第4——6位。我國因藥物不良反應(yīng)的住院人數(shù)高達250萬/年，死亡人數(shù)達20萬/年。藥物遺傳學和藥物基因組學的研究結(jié)果表明，藥物代謝相關(guān)的酶、藥物結(jié)合相關(guān)的受體、藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的膜通道、信號傳導相關(guān)蛋白的編碼基因的遺傳變異與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。隨著分子診斷學的飛速發(fā)展，目前，已經(jīng)有可能在臨床上廣泛開展預測藥物不良反應(yīng)個體化醫(yī)學的多項分子診斷項目。本文以CYP2C19和EGFR為例，闡述現(xiàn)有的個體化醫(yī)療相關(guān)分子診斷項目現(xiàn)狀，并展望個體化醫(yī)療分子診斷在檢驗醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展。

    隨著藥物基因組學和藥物遺傳學的研究進展，一個新的概念已經(jīng)逐步深入到生物醫(yī)學研究者和臨床醫(yī)務(wù)工作者的腦海中，這個新的概念就是個體化治療（personalized medicine）[1].科學家們已經(jīng)認識到，傳統(tǒng)的醫(yī)療模式正在發(fā)生一個根本性的變革，臨床患者的治療正在進入個體化醫(yī)療的全新時代。同時，分子診斷技術(shù)的發(fā)展與進步，為個體化醫(yī)療的臨床實際應(yīng)用提供了全新契機[1-2].

    1、分子診斷技術(shù)對個體化醫(yī)療的促進作用

    分子診斷是指應(yīng)用分子生物學的技術(shù)和方法獲得人體生物大分子及其體系存在結(jié)構(gòu)或表達調(diào)控的變化水平，為疾病的預防、預測、診斷、治療和預后判斷提供信息和決策依據(jù)的新興學科。廣義的分子診斷包括基因診斷（亦叫核酸診斷）和蛋白質(zhì)檢測，狹義的分子診斷則單指基因診斷，后者也是目前臨床上開展最為廣泛的分子診斷項目?；蚪M學、表觀基因組學、藥物基因組學等各種組學研究催生了多種新型分子生物學技術(shù)和方法的飛速發(fā)展，如生物芯片和生物傳感器、新一代測序技術(shù)等[3].這些分子生物學技術(shù)和方法為個體化醫(yī)療提供了可靠的實驗室檢測信息，是個體化醫(yī)療在臨床實際應(yīng)用最根本條件之一[1-2].分子診斷目前已經(jīng)成為檢驗醫(yī)學未來十年一個十分重要的發(fā)展方向，如何更好地應(yīng)用分子生物學技術(shù)和方法，以及研發(fā)更為實用的分子生物學技術(shù)和方法，成為推動個體化醫(yī)療實際應(yīng)用的關(guān)鍵。分子診斷技術(shù)將不僅推動檢驗醫(yī)學在疾病診斷和評價預后作用方面的發(fā)展，而且開辟了現(xiàn)X代檢驗醫(yī)學在個體醫(yī)療中應(yīng)用的新領(lǐng)域，促進醫(yī)學治療模式由經(jīng)典的基于規(guī)律總結(jié)的“經(jīng)驗醫(yī)學”模式、基于循證醫(yī)學的“標準化醫(yī)學”模式和“分層醫(yī)學”模式向基于個體基因多態(tài)性的“個體化醫(yī)學”模式的跨越[1-2].

    2、個體化醫(yī)療的重要性

    藥物的安全性和有效性一直是困擾科學家們的一個難題。傳統(tǒng)的用藥模式主要依靠環(huán)境因素或非遺傳因素，例如患者的年齡、性別和體重，以及藥物-藥物之間的交互作用等，采用一種試誤（trialanderror）模式進行臨床治療，通常是一藥通用（one drug fits all）或一劑通用（one dose fits all）。上述傳統(tǒng)醫(yī)學模式所引發(fā)的結(jié)果就是，藥物不良反應(yīng)（Ad-verse Drug Reactions,ADR）一直居高不下，以惡性腫瘤為例，不同抗癌藥物的總體有效率僅徘徊在25%——50%左右，大部分患者接受了不適宜治療[4].統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，藥物不良反應(yīng)占全球死亡原因的第4——6位，我國藥物不良反應(yīng)的住院人數(shù)達到250萬/年，其中，死亡人數(shù)更是高達20萬/年。

    科學家們早就知道，只有極少數(shù)疾病由某個單獨的基因變異造成，這類疾病嚴格遵從孟德爾遺傳規(guī)律，因此，被叫做“孟德爾病”或“單基因病”.除此之外，絕大多數(shù)疾病是由很多遺傳因素合力造成。這就是為什么大多數(shù)看似相同的疾病其實有著不同的遺傳因子，很難發(fā)明出某個包打天下的特效藥，必須根據(jù)具體情況區(qū)別對待，而這就是個體化醫(yī)療的理論基礎(chǔ)[1-2].以惡性腫瘤為例，同一種癌癥可能有著完全不同的致癌基因，未來的癌癥一定是以基因突變的類型而劃分，癌癥的治療也一定是從基因著手，先測出患者究竟哪（幾）個致癌基因發(fā)生了突變，再對癥下藥。藥物遺傳學和藥物基因組學的研究結(jié)果表明，每個個體的遺傳特征具有獨特性和唯一性，并且，可導致編碼基因產(chǎn)物的顯著差異，如藥物代謝酶（Drug-metabolizing enzymes）、藥物轉(zhuǎn)運體（Drug

    Transporters）、藥物靶標及其下游信號傳導分子，并且，正是這種差異通過影響藥物的吸收、代謝、分布和排泄，從而導致不同個體之間存在藥物安全性、耐受性和有效性差異[1-2].

    2.1 CYP2C19遺傳多態(tài)性

    細胞色素P450（cyto-chromeP450,CYP）同功酶也稱藥酶，是由一系列結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的酶組成的超家族，是體內(nèi)多種藥物代謝的主要藥物代謝酶，其中，CYP2C19參與了約2%藥物的代謝，主要包括地西洋、普奈洛爾、華法林等20余種藥物的代謝[5].CYP2C19的遺傳多態(tài)性可直接影響其酶活性，從而進一步影響相關(guān)藥物的藥效學及藥代動力學，通過檢測其遺傳多態(tài)性，可以使臨床醫(yī)生在藥物的最高療效和最小不良反應(yīng)之間找到一個平衡點，從而根據(jù)不同個體的遺傳學特征調(diào)整用藥劑量與策略，實現(xiàn)安全用藥。

    2.2 EGFR基因突變

    近年來，針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的靶向性治療研究成為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）研究的熱點，F(xiàn)GFR酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和埃羅替尼（erlotinib）已成為NSCLC二線和三線藥物[6].TKIs是一種能直接進入細胞內(nèi)、通過抑制酪氨酸激酶而達到抗腫瘤作用的口服靶向治療藥物。ERBB家族是酪氨酸激酶受體，故EGFR突變是TKI（如吉非替尼和埃羅替尼）治療的分子基礎(chǔ)，經(jīng)TKI治療后，存在EGFR突變的NSCLC患者的生存期比野生型EGFR的NSCLC患者生存期長[6-7].NSCLC患者所帶的EGFR突變類型不同，其對TKI的敏感性不同[6-7].

    EGFR的突變主要發(fā)生于4個外顯子中（18-21），并且，上述4個外顯子編碼正是EGFR的酪氨酸激酶編碼區(qū)域。EGFR在上述4個外顯子的主要突變類型有：外顯子19缺失（△E746-A750）、外顯子21點突變（L858R）、外顯子18點突變（G719S）以及外顯子20插入突變。其中90%的突變發(fā)生于19外顯子的缺失（△E746-A750）和21外顯子的點突變（L858R）[6-7].突變導致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，因此稱為EGFR的激活性突變。有作者由此認為突變的EGFR具有了癌基因特征。吉非替尼和埃羅替尼的高敏感性與EGFR的體細胞性突變明顯相關(guān)。在非選擇性NSCLC標本，EGFR突變率在北美和西歐為10%,而在東亞為30%——50%,而且超過50%是不吸煙的腺癌和支氣管肺泡癌患者。日本學者Mitsudomi等首次報道發(fā)生帶有發(fā)生于外顯子19的EGFR缺失突變的病人比其他類型的EGFR突變對吉非替尼的敏感性要高，特別是發(fā)生于外顯子21的點突變（L858R）[8].據(jù)統(tǒng)計，反應(yīng)率最高的是外顯子19的缺失突變，其次是外顯子21的點突變（L858R）和外顯子18的點突變（G719X），而在外顯子20的插入突變對吉非替尼無反應(yīng)[6-8].

    3、展望

    個體化醫(yī)療使傳統(tǒng)的疾病癥狀治療模式轉(zhuǎn)變成預防為主，選擇適當?shù)乃幬镏委熯m宜人群成為個體化醫(yī)療的核心點。同時，個體化醫(yī)療還可增加患者的依從性，降低臨床試驗的時間和費用，有效地增加藥物安全性，從而有效地提高療效，降低醫(yī)療費用。目前，普遍認為“在正確時間根據(jù)正確患者的正確遺傳學特征選擇正確劑量的正確藥物”是個體化醫(yī)療的核心。其中，分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關(guān)鍵性技術(shù)。一份關(guān)于中國當前醫(yī)療健康狀態(tài)的報告指出，目前，中國的醫(yī)療費用占GDP的5%——6%,而中國在2009年用于分子診斷的試劑和設(shè)備占中國醫(yī)療整體費用的5%,達到5.56億元，其中，試劑所耗費用占大部分，共計有4.28億元。并且，分子診斷市場按照15%——18%的年增長率遞增。個體化醫(yī)療對新藥研制和臨床治療學具有深遠影響和巨大需求，發(fā)展我國個體化醫(yī)療分子檢測技術(shù)及其產(chǎn)品研究必須予以高度重視。