轉化性遺傳損傷發(fā)生的細胞背景（染色質(zhì)的化學修飾或是表觀遺傳學狀態(tài)）可能推動了癌癥的復雜性。過去人們認為腫瘤中具有自我更新能力的腫瘤啟動癌癥干細胞導致了構成腫瘤的異質(zhì)性癌細胞群。

    研究人員通過小鼠膠質(zhì)母細胞瘤模型證實，在神經(jīng)干細胞和更成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中導入遺傳損傷都可能導致腫瘤形成。神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞和分化的星形細胞都有潛能促成GBM，而腫瘤的形成差異取決于其細胞起源?；诨虮磉_某些特異的人類GBM亞型與正常腦細胞類型顯示出有一些相關性，表明細胞起源可能影響最終的GBM亞型。

    Friedmann-Morvinski等人利用一種高度靶向性的方法在小鼠中檢測了這種可能。他們將慢病毒載體立體定向注射到細胞中實現(xiàn)癌基因轉導或腫瘤抑制基因敲除來誘導體內(nèi)特異中樞神經(jīng)細胞遺傳損傷。作者們證實中樞神經(jīng)細胞中多種正常細胞類型可以轉化為腫瘤，與過去發(fā)現(xiàn)多種造血細胞類型能夠在白血病形成中轉化相一致。然而在白血病中哪種造血細胞類型發(fā)生轉化是由啟動的癌基因所決定，表明細胞起源的表觀遺傳狀態(tài)與啟動癌基因之間存在相互影響。

    新研究中，F(xiàn)riedmann-Morvinski等證實當缺失腫瘤抑制蛋白p53和neurofibromatosis–1 （NF1）時，神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞都再激活了通常存在于神經(jīng)系統(tǒng)未成熟細胞中的標記物的表達。這些表達未成熟標記物的細胞隨后導致了腫瘤。因此，癌細胞可能并不遵循細胞譜系發(fā)育過程中正常細胞的嚴格關系和方向性。

    Friedmann-Morvinski等的研究發(fā)現(xiàn)并沒有排除充分形成的癌癥中細胞間的分級關系，即一些細胞相比另一些更具有致瘤性。然而，如果更多的分化細胞可以轉化并逆轉至更加不成熟的狀態(tài)，那么將不能夠始終一地用正常分化的標記物來鑒別最具有致瘤性的細胞群。實際上，白血病的小鼠模型已經(jīng)證實了這種可能性。因此相比于正常分化相關的標記物，與調(diào)控廣泛癌細胞增殖和自我分化的細胞信號通路關聯(lián)的標記物應更加與腫瘤啟動潛力相關。

    一種惡性腫瘤的遺傳構成與臨床結局存在關聯(lián)，因此可用于估計預后和設計治療。除了遺傳損傷的影響，或許受到細胞起源影響的癌癥中細胞的表觀遺傳狀態(tài)也有可能促成了癌癥的臨床特性，包括耐藥性。對多種不同類型癌癥進行基因表達分析并不只是由遺傳異常決定，因此還可能受到表觀遺傳機制的影響。新研究解釋了小鼠GBM特異表型的形成是以細胞起源為基礎。未來將或由更多研究在多種癌癥中開展進一步地確定細胞起源對于表觀遺傳異質(zhì)性的影響。