這兩天，仿制藥一致性評價相關政策密集***，11月18日CFDA發(fā)布了關于仿制藥一致性評價的231號文，這個月該局還發(fā)布了227號文和230號文（具體文件名太長，諸位可以去官網查看）等系列政策。對于231號文，大家吵得沸沸揚揚，類似于“藥企死期來臨”的說法不絕于耳，弄得大家的小心肝跳啊跳的。其實，政策理解起來并沒有那么復雜，無非是這幾個維度：政策會影響哪些品種？對企業(yè)有什么影響？CFDA到底怎么想的？藥品質量會有改進嗎？對人民群眾用藥安全有沒有影響？
 

    最解渴的問題：有多少藥品品種會受到影響呢？

    231號文明確了評價對象：2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學藥品仿制藥口服固體制劑。

    這里頭有3個限定詞：2007年10月1日前批準的藥品，在2012版基本藥物內，化學藥口服固體制劑?？诜腆w制劑其實就是我們常吃的藥片、膠囊、顆粒、滴丸、膜劑，這類藥品占所有藥品的70%.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥品政策與管理研究中心研究員陳昊表示：“我們國家藥品文號涉及38000多藥品品種，89000多藥品品規(guī)，其中55%的是化學藥品，我國2012年基本藥物目錄化學藥涉及520個品種。2018年之前，中國近5000家制藥企業(yè)中的約3000家化藥仿制藥企業(yè)將直面嚴峻的行業(yè)整合拐點。”

    為什么是2007年？2007年食藥監(jiān)系統(tǒng)大地震，原因涉及藥品和醫(yī)療器械審批。有認識的朋友調侃，那個年代藥品拿個批文就和生個孩子一樣那么簡單。所以，2007年之前，我們國家批準的那些藥品良莠不齊，直到現(xiàn)在。2007年之后，CFDA可能是為了謹慎，對于藥品審批這件事情一下子來了一個 180大轉彎，大大小小的藥品排隊等候審批，但CFDA就是不批準。很多藥品審批一直積壓。直到2015年11月11日后，CFDA先后發(fā)布了230號文、227號文，要求加速積壓的藥品審批速度，但強調“仿制藥按與原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批”.

    最難的選擇：企業(yè)到底該怎么辦呢？

    正因為上述背景，很多人對CFDA新政的反應是：“藥企要死了！”大家一片恐慌，藥企要被淘汰了?？墒枪P者認為，這件事兒并沒有那么夸張。

    我們先看一下企業(yè)有多少時間去準備。231號文明確提出，這批需要完成一致性評價的仿制藥品最后的期限是2018年底之前，所以從現(xiàn)在開始算，還有2年多的時間。在這段時間內，企業(yè)需要比照原研藥，完成藥學等效型（PE）、生物等效型（BE），甚至治療等效型（TE）等試驗后提交申請材料，各種限制條件231號文第四點說得很明白，這里不再贅述。

    “仿制藥一致性評價將會先從基本藥物開始，然后是醫(yī)保目錄內藥物，最后擴展到所有仿制藥品。”陳昊說，“企業(yè)有足夠的緩沖時間。”

    但CFDA新政確實給行業(yè)帶來了足夠的大壓力。陳昊表示，“此次公告，連同此前的若干藥監(jiān)新政，意味著動真格的監(jiān)管步入實施階段。藥品生命周期鏈上的所有相關者，必須直面藥品政策日益與國際主流成熟監(jiān)管方式接軌所帶來的行業(yè)轉型壓力。機會留給有準備的業(yè)者，此句永遠適用于藥品這個特殊的行業(yè)。”

    最美好的憧憬：“CFDA一直希望建立美國式管理體系”

    大家都在討論，231號文到底是給企業(yè)的蘿卜還是大棒。其實這并不重要，只要留心一點就足夠了：那就是國家監(jiān)管的趨勢到底是什么。明白了2007年的各種背景，應該能夠清楚系列藥品政策目的是什么了，CFDA正在改變監(jiān)管方式。

    為此，CFDA也公布了仿制藥一致性評價方法的指導意見，但這是一個需要幾本書回答的問題，筆者盡量用通俗的話來描述一下。仿制藥一致性評價就是企業(yè)要完成PE、BE甚至TE實驗后，提交材料，證明自己和原研藥是等效的。怎么理解這個等效呢？用大白話理解就是：在和原研藥劑型相同、劑量相同、結構相同、活性成分相同、給藥方式一致的情況下（PE），人體對仿制藥吸收的速度和程度都和原研藥保持一致（BE），治療效果和安全效果和原研藥相同（TE）。所以，仿制藥一致性評價必須經過PE、BE實驗，通常認為如果BE和PE能夠和原研藥一致，那么TE也是等效的，除非個別特殊的品種需要單獨申請。所以，CFDA也公布了《仿制藥質量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則》（BE）、《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（PE）、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（PE）、《化學仿制藥生物等效性試驗備案管理規(guī)定》（BE）。

    “仿制藥一致性評價的原則可以參看美國橘皮書Orange Book,CFDA一直希望建立美國式監(jiān)管體系，這次***的評價原則和美國FDA大體上是類似的，只是需要更‘條理’一些。另外，涉及的TE部分，并不是所有藥品都必須，只有部分特定藥品需要進行治療等效性驗證。”陳昊表示。

    最困惑的事情：現(xiàn)實往往要比下發(fā)一紙文件難得多！

    現(xiàn)實世界不是游戲模型或者計算機程序，一鍵按下去一切就改變了。在訪談的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)政策下發(fā)后，在執(zhí)行層面會面臨非常大的挑戰(zhàn)。

    “恐怕將來找不到機構去做BE和PE了吧？”一位藥圈的朋友調侃。通常，醫(yī)藥企業(yè)既可以自己組織聯(lián)系醫(yī)院完成實驗，可以委托醫(yī)藥研發(fā)外包機構（簡稱CRO）。筆者了解到，由于政策變化太快很多醫(yī)院都暫停了BE項目。

    這是咋回事兒？熟悉醫(yī)藥領域的人恐怕對CFDA11月11日曝光臨床數(shù)據(jù)造假一事并沒有忘記，CFDA稱，在對部分藥品注冊申請進行現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)，8家企業(yè)11個藥品注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整的問題，決定對其注冊申請不予批準。同時，還曝光了8家涉事企業(yè)和CRO的名單。

    事情發(fā)生后，很多醫(yī)院拒絕了臨床實驗項目。一位不透姓名的CRO人士告訴筆者，政策變化太快，BE的項目各大醫(yī)院都暫停不做了，“醫(yī)院告訴我們，就是現(xiàn)在的價格（30-40萬）翻倍，他們也不做了。意思就是要正規(guī)做，因為要和原研藥做對比，這是一件非常困難的事情” ,“另外，政策風險和變動都比較大，醫(yī)院要觀察一陣再說。”

    新藥臨床數(shù)據(jù)的市場其實真的挺混亂的，CFDA新政執(zhí)行，第一個面臨的大困難就是這個。筆者看到《南方周末》在11月20日《新藥實驗數(shù)據(jù)造假秘密》一篇文章中這樣描述“”給我15萬元和一周時間，我給你編一套臨床前數(shù)據(jù)。“ 業(yè)內人士告訴筆者，前陣子廣東某企業(yè)被撤，”他們竟然1——2個月就完成了BE,只需要費用6萬塊錢，這能做啥？“

    這些都能預見，將來仿制藥企業(yè)支出成本要比現(xiàn)在高很多。那些小一些的企業(yè)，他們該怎么辦呢？

    最難的事情：仿制藥質量會不會比過去要好？

    231號文還提到一個關鍵信息，就是”仿制藥質量和療效一致性評價的主體是藥品生產企業(yè)“,”企業(yè)完成一致性評價后，可將評價結果及調整處方、工藝的資料一并向食品藥品監(jiān)管總局提交相關藥品注冊補充申請。“ 對于這個問題，大家關心的問題是，會不會有企業(yè)會蒙混過關？

    陳昊表示，”這是沒問題的，這個做法的目的是體現(xiàn)企業(yè)是第一質量責任人，誠信是GMP（《藥品生產質量管理規(guī)范》）第一條款，持久的質量是自我管理實現(xiàn)的，并不是完全依靠外部監(jiān)管來完成。“

    但他接下來說的這個情況聽了真是讓人挺驚訝的：”其實大多數(shù)口服固體制劑的問題是，沒有嚴格執(zhí)行GMP和各項法規(guī)的問題，而不是技術問題。大家高估了一致性評價的沖擊波，有研究資料支撐表明，大多數(shù)化學藥品仿制藥口服固體制劑根本不需要做一致性評價。“

    ”老實說，假如真的3年后按照仿制藥一致性評價，大家都過了，那么老百姓吃的藥真的就比過去質量高了嗎？“隨便問完這個問題，筆者自己都覺得非常好笑，很**的一個問題！陳昊說：”老百姓吃啥藥，影響因素很多。支付水平才是決定用藥水平的重要因素，醫(yī)生合理用藥水平也是決定用藥水平的重要因素。“