自1983年Warren和Marshall首先從慢性活動性胃炎患者的胃粘膜活檢的標本中分離到幽門螺桿菌以來，國內外對此進行了大量的研究。本文試從致病因素和機制方面探討幽門螺桿菌的消化系統(tǒng)疾病中的作用。

    1 有利于細菌定居的因素

    1.1 螺旋形及鞭毛螺旋形允許幽門螺桿菌在粘液中游動，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足夠的能動性。

    1.2 磷脂酰乙酸胺GM3神經節(jié)苷酯及LewisB抗原的特異性依附使幽門螺桿菌選擇性地定植于胃的粘液分泌上皮細胞。

    幽門螺桿菌可以影響粘膜腺體的結構及功能，增加粘膜的炎癥細胞數量，包括淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞，嗜曙紅細胞和漿細胞。漿細胞分泌特異免疫球蛋白G或者SOGA.幽門螺桿菌的不少產物都可以作為炎癥的調理素：①多形核白細胞幽門螺桿菌合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集，fMLP所激活的PMNL可以釋放降解酶和反應性氧代謝產物，同時伴有免疫復合物和激活和補體。這些分泌的產物可以破壞上皮細胞的功能和粘液層，這有可能導致胃粘膜屏障的功能喪失；②感染時單核細胞可以釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子和自由氧根。此外可以引起明顯的單細胞及巨噬細胞氧化爆發(fā)反應；③可產生粘附因子可能對炎性細胞的趨化移動有影響；④可產生一種血小板活化因子。它是一種作用很強的磷脂介質在體內可以增強血小板聚集，釋放血管活性胺，趨化中性粒細胞，并且具有強烈的致水腫作用；⑤可產生一種血小板因子，但其具體作用機制不明；⑥低分子量化學吸引蛋白吸引中性白細胞和單核細胞，釋放反應性的氧類和白細胞介質。

    3 細胞因子

    3.1 腫瘤壞死因子（DNF）幽門螺桿菌菌體可提取的脂多糖類（LPS）導致腫瘤壞死因子的產生。TNF可引起組織損傷、厭食、蛋白質分解、脂類減少、心內膜下炎癥、胰島素耐受、急性期蛋白釋放，還可增加腫瘤轉移的發(fā)生率。

    3.2 表皮生長因子（EGF）幽門螺桿菌在胃癌發(fā)生中起作用。一種解釋是感染間接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生長因子的表達。EGF可促進小腸上皮的發(fā)育可直接作用于壁細胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎癥的竇部粘膜比非炎癥竇部粘膜的增殖區(qū)或其附近。表皮生長因子的濃度更高。另外，在炎癥粘膜中，EGF的表達與淋巴細胞有關，淋巴細胞可以通過細胞毒素的釋放而導致胃上皮細胞的表皮生長因子的表達。

    4 白細胞介質

    4.1 IL-1幽門螺桿菌菌體和提取的LPS導致IL-1的產生。IL-1具有細胞保護、抑制胃分泌及胃排空、抑制攝食行為等作用。

    4.2 IL-2R幽門螺桿菌細胞連同純化的LPS的細胞中提取的蛋白質都夠活化單核細胞，活化后的單核細胞能在其表面表達iL-2受體，IL-2表達的增加，可以促進宿主抵御幽門螺桿菌。

    4.3 IL-6取自幽門螺桿菌感染的活動性胃炎患者的胃粘膜活檢標本的上清液在體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在高水**IL-6.IL-6具有多種生物學活性，這包括作為第二信號誘發(fā)CD4+T細胞分泌IL-2,加速TC細胞的分化，誘導B細胞終末分化，**B細胞產生抗體。

    4.4IL-8在合并幽門螺桿菌感染的竇部活檢標本中有高濃度的IL-8分泌，IL-8是一種潛在的中性白細胞趨化性和激活的肽，也是人類中性白細胞活化肽（NAP-1）。

    5 脂多糖和表面蛋白質

    脂多糖可以引起表型的改變、細胞毒素的產生、氧根的形成，而這些又可引發(fā)人類單核細胞的激活。幽門螺桿菌表面蛋白質，富含尿素毒酶而不含LPS,**幽門螺桿菌表型的、轉錄和功能的改變，以適應高度活化的單核細胞。

    6 幽門螺桿菌相關酶類

    6.1 蛋白酶幽門螺桿菌細胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂類，但這些酶類的活性可以被一種胃腸保護因子sulglycotide所抑制。

    6.2 磷脂酶幽門螺桿菌的溶解物含有磷脂酶，能消化單層磷脂，溶化上皮細胞膜和粘液層，增加粘膜的溶觖性。

    6.3 尿素酶幽門螺桿菌的尿素酶可產生氨，它對于真核生物的細胞有毒性作用。最近的調查指出，組織培養(yǎng)的空泡形成可能歸因于尿素酶所產生的氨，而不是hP的細胞毒素。氨的產生使幽門螺桿菌能在胃環(huán)境中生存。此外尿素酶所產生的氨與a-酮戊二酸結合形成谷氨酰胺，阻斷三羥酸循環(huán)，從而減少需氧細胞的ATP合成。

    7 免疫機制

    關于幽門螺桿菌感染引起的免疫反應已成為目前研究中的一個熱點。當幽門螺桿菌感染涉及粘膜時，能引起導致癌癥生長的免疫反應。已有研究認為，用抗菌素治療患者合其清除幽門螺桿菌，能阻止某些早期類型的胃癌。

    7.1 淋巴細胞及漿細胞，幽門螺桿菌感染時，B和T淋巴細胞都出現(xiàn)，但生在T細胞中，那些產生CD8標志物的出現(xiàn)過度表達。淋巴細胞和漿細胞可以分泌IGG和IGM.

    7.2 抗體的產生從混合性胃腺癌以及幽門螺桿菌相關的慢性胃炎患者中分離出兩種單克隆IGM抗體，抗體103/51和105/79抑制腫瘤細胞的粘附?？贵w**胃癌細胞，促進它們的增殖。同時可能在由胃癌前狀態(tài)演變?yōu)槟[癌中起作用。但這還需要進一步的證實。FORMAN博士和同事得出結論：與對照相比，那些隨后發(fā)展為胃癌的患者中存在著較高的特異性幽門螺桿菌IGG,有可能這些抗體的產生起初是由能導致慢性胃炎的細菌抗原所**。胃癌患者中幽門螺桿菌感染的最好標志物可能是IGG.有人發(fā)現(xiàn)央小凹上皮水平正常情況下由PAS陽性細胞特異性定植的位置72.7%幽門螺桿菌陽性的慢性淺表性胃炎或者正常胃粘膜中沒有發(fā)現(xiàn)。

    7.3 HLA-DR幽門螺桿菌感染時，活化的單核細胞能在其表面表達hLA-DR.在體外幽門螺桿菌感染在胃上皮細胞的表面刺***LA-DR的表達。HLA-DR表達可以促進有關的幽門螺桿菌抗原的表達這是對hP免疫應答中的一個關鍵步驟，隨且產生幽門螺桿菌特異性抗體。

    8 泌酸機制

    8.1壁細胞幽門螺桿菌感染時，壁細胞內出現(xiàn)脂質小滴，細胞內水腫和分層體，同時對胃泌素的**反應減弱。

    8.2胃泌素幽門螺桿菌感染可以干擾胃泌素-鹽酸的內環(huán)境恒定。在幽門螺桿菌感染患者中正常胃酸水平似乎并沒有減少胃泌素的產量?？赡苁怯拈T螺桿菌所產生的。氨可以中和G細胞或生長抑素分泌細胞的鄰近環(huán)境；慢性竇部炎癥可以上調胃泌素產量。細胞漿中胃泌素MRNA翻譯水平的增加和漿膜中胃泌素釋放的增加可能導致幽門螺桿菌陽性患者中的高胃泌素血癥。而胃泌素可以促進胃癌細胞的增殖，**胃癌生長。

    8.3生長抑素在幽門螺桿菌感染患者中，除竇部D細胞密度的減少外，D細胞中生長抑素的合成抑制也可能使竇部生長抑素減少，生長抑素的缺乏可能導致高胃泌素血癥。另外，生長抑素作為抑制因子不僅可抑制內分泌細胞的激素產生，還可以抑制細胞增殖的有絲分裂。

    9 粘膜-粘液屏障

    幽門螺桿菌產物連同細菌的增殖對胃粘液有溶解作用，可導致胃粘膜表面的粘液凝膠層變薄，粘液顆粒結構異常和分泌方式的改變。部分患者出現(xiàn)腺體的萎縮，另外由于幽門螺桿菌尿素酶分解尿素釋放出氨，從而導致上皮細胞的更替加速，球形/橢圓形微膠粒的合成受損，因此粘液的生物合成時間縮短。但這種結構的損害是有限的。因為細胞的更替首先是由幽門螺桿菌感染水平而后由尿素的底物所限制[14].根除幽門螺桿菌后，淺表粘膜的損害和粘液的減少都明顯地減弱[15].

    10 亞硝基化合物的合成

    幽門螺桿菌感染可引起胃酸分泌的減少、胃腔內幽門螺桿菌增高，這有利于胃內其它細菌的生長。這些細菌可能導致硝酸鹽轉變?yōu)閬喯跛猁}，有助于致癌的亞硝酸胺的形成[16].

    11 自由基

    過氧化氫酶，該酶使幽門螺桿菌在胃粘膜以及吞噬細胞空泡中生存，免受H2O2的作用[1].幽門螺桿菌組分可以影響氧根代謝的細胞內途徑。過氧化氫酶可以在這條途徑中充當清除劑。超氧化物歧化酶（SOD）幽門螺桿菌感染時，胃液中銅鋅過氧化物歧化酶顯著降低，LPO則明顯增高，提示清除自由基能力減低，引起細胞過氧化損傷而誘發(fā)癌變。超氧化物及過氧化物：慢性炎癥細胞產生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反應性的氧類和亞硝酸胺，有致癌作用。維生素C幽門螺桿菌感染患者胃液中維生素C水平是下降的，而維生素C是一種抗氧化劑，能夠阻止胃中亞酸酸胺的形成。

    12 細胞毒素

    幽門螺桿菌最有意思的特征是所謂的“空泡形成細胞毒素”.這種87KDA蛋白在65%的幽門螺桿菌菌株中表達，并且在上皮細胞中形成空泡。幾乎所有幽門螺桿菌相關的十二腸潰瘍的患者均有能形成空泡的細胞毒素的分離菌株。細胞毒素的蛋白基因是所謂Vaca,已經被Cover等克隆。Vaca基因在所有幽門螺桿菌中均有表達，但是僅有65%分離株中產生活性蛋白。細胞毒素有可能在胃癌及癌前病變中起作用。細胞毒素相關基因A,或者是CAGA是一種127KDA的蛋白。cAGA是空泡形成毒素作用的一種標志物，CAGA基因只有在VACA細胞毒素作用存在的情況下表現(xiàn)，毒素的抗體幾乎在所有十二指腸潰瘍患者中出現(xiàn)。理論上講，CACA抗體的缺乏意味著十二指腸潰瘍不能形成[7].

    13 膽汁酸

    膽汁轉流術后，幽門螺桿菌可在殘胃再定殖。幽門螺桿菌造成的低胃酸使其它細菌繁殖和膽汁返流（BillrothⅡ式術后較Ⅰ式為嚴重）。使殘胃更易發(fā)展為殘胃癌。

    14 細胞的更替與增殖

    幽門螺桿菌感染可能導致細胞更替及增殖，在過增殖狀態(tài)中，內生的突變可以促進基因的損傷，這種損傷積累最終可以導致腫瘤的轉變，根除幽門螺桿菌之后，代表細胞**的PCNA（增生的細胞核抗原）標記細胞明顯減少，這種清除后的狀態(tài)非常類似于正常胃粘膜，這也驗證了感染后的粘膜處于一種過增殖狀態(tài)。

    15 細胞核及染色體

    15.1 細胞核變化幽門螺桿菌清除后，AgNOR（銀染核仁組成區(qū)）核均數顯著的下降，而多核細胞浸潤與AgNOR數呈正相關，多核細胞可改變細胞核DNA氧化反應的能力。這在增加胃癌的危險性中起重要作用。

    15.2 DNA損害幽門螺桿菌代謝產物產生的多種酶類和毒素造成細胞DNA損害，繼而招致一些基因抑制物減弱和癌基因表達，產生內源性突變物，通過**錯誤，基因突變致癌。多形核白細胞可以引起氧化爆發(fā)，從而導致DNA損害。

    15.3 基因改變胃癌、腸化生和不典型增生的各類病變中幽門螺桿菌陽性患者中的p21和p53的表達均明顯高于幽門螺桿菌陰性患者，說明幽門螺桿菌感染時ras-p21和抑癌基因p53突變體的產物可能通過不同途徑協(xié)同起到致癌作用。幽門螺桿菌感染后易于發(fā)生C-Ha-ras第十二位點突變，提示幽門螺桿菌感染與ras基因活化有關[21].

    以上從15個方面探討了幽門螺桿菌在胃腸道良惡性病變中致病因素和機制，這方面的研究工作，正在深入進行，最近又提出幽門螺桿菌與熱休克蛋白、一氧化氮、維生素A等與醇結合蛋白（RBP）有關。但是幽門螺桿菌在胃腸道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病機制等還有待于以后的工作中解決?，F(xiàn)代分子生物學技術的發(fā)展有望為這些問題的解決開辟一條新的途徑。