免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的重要方法。自1935年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)已來(lái)，糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用十分廣泛。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有嚴(yán)格適應(yīng)癥，使用不當(dāng)會(huì)造成嚴(yán)重的副作用，因此有必要規(guī)范糖皮質(zhì)激素的使用。

    一、糖皮質(zhì)激素的定義

    糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid,GC）是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類(lèi)激素的總稱(chēng)，其特征是具有21個(gè)碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸（HPA）通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。

    二、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理

    主要包括四個(gè)方面，不同劑量和用法時(shí)，作用機(jī)制和途徑不完全相同。小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。大劑量使用時(shí)，則可通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。見(jiàn)附件1-1。

    三、糖皮質(zhì)激素的作用

    糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。見(jiàn)附件1-2。

    四、糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)和臨床選擇

    糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長(zhǎng)效三種。
    短效：生物半衰期6～12h，如可的松、氫化可的松；
    中效：生物半衰期12～36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；
    長(zhǎng)效：生物半衰期48～72h，如地塞米松、倍他米松。

    糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會(huì)對(duì)其作用產(chǎn)生很大影響。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是由21個(gè)碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1=C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。氫化可的松則無(wú)結(jié)構(gòu)。C6位甲基化（如甲潑尼龍），可使親脂性增加，組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。另外，C11位羥基化（潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等）則為活性形式，無(wú)需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時(shí)使用一方面不會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會(huì)因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時(shí)應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對(duì)軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無(wú)氟化。

    目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一。
    ①C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位；
    ②為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；
    ③與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用；
    ④與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的；
    ⑤與蛋白的結(jié)合為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對(duì)一個(gè)確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過(guò)這一線性關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)激素劑量的改變而帶來(lái)的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對(duì)患者病情所帶來(lái)的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；
    ⑥甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加，因此長(zhǎng)期用藥時(shí)潑尼松有效血藥濃度下降；
    ⑦鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同可能帶來(lái)臨床療效及安全性的差異。有報(bào)道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長(zhǎng)期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。

    五、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng)

    有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素，包括活動(dòng)性消化性潰瘍、肝硬化和門(mén)脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù)。

    有以下情況時(shí)使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，用藥過(guò)程中密切隨訪，及時(shí)防止副作用，包括嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等），嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重糖尿病，嚴(yán)重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。

    六、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法

    1.口服用藥：成人口服劑量一般不超過(guò)1mg/kg潑尼松（龍）（最大劑量不超過(guò)80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg·d。建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對(duì)HPA的抑制作用。

    逐步減量，減量時(shí)也可采取隔日清晨頓服。

    2.靜脈用藥：嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴(yán)重時(shí)也可應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量250-1000mg/d×3天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程。糖皮質(zhì)激素沖擊治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指證和劑量，嚴(yán)密觀察并及時(shí)防止副作用，一般情況下建議劑量為250-500mg/d。

    七、激素治療反應(yīng)的判斷

    在腎病綜合征時(shí)，根據(jù)應(yīng)用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應(yīng)。
    1.激素敏感：足量潑尼松（龍）1mg/kg·d或甲潑尼龍0.8mg/kg·d治療8周內(nèi)，連續(xù)三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶階段性腎小球硬化患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，有學(xué)者提出對(duì)于局灶階段性腎小球硬化，判斷激素療效的時(shí)間可延長(zhǎng)到16周。
    2.激素依賴：激素治療有效，激素減量過(guò)程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。
    3.激素抵抗：使用足量潑尼松（龍）1mg/kg·d或甲潑尼龍0.8mg/kg·d 8周無(wú)效，局灶階段性腎小球硬化的判斷時(shí)間可延長(zhǎng)為16周。

    八、糖皮質(zhì)激素的副作用

    糖皮質(zhì)激素的副作用取決于劑量和時(shí)間。一般大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。主要副作用包括：
    1.腎上腺：腎上腺萎縮，庫(kù)欣綜合征；
    2.心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成；
    3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變；
    4.胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出血，胰腺炎，消化性潰瘍；
    5.免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；
    6.皮膚：萎縮，傷口愈合延遲，紅斑，多毛，口周皮炎，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的痤瘡、紫紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張等；
    7.骨骼肌肉系統(tǒng)：骨壞死，肌萎縮，骨質(zhì)疏松癥，長(zhǎng)骨生長(zhǎng)延緩；
    8.眼：白內(nèi)障，青光眼；
    9.腎：水鈉潴留，低鉀血癥；
    10.內(nèi)分泌系統(tǒng)：對(duì)內(nèi)源性垂體－下丘腦軸的抑制導(dǎo)致腎上腺萎縮和腎上腺皮質(zhì)功能低下，類(lèi)固醇性糖尿?。?br />     11.生殖系統(tǒng)：青春期延遲，胎兒發(fā)育遲緩。性腺機(jī)能減退改變。

    九、糖皮質(zhì)激素在常見(jiàn)腎臟疾病中的應(yīng)用

    一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎(chǔ)上結(jié)合病因和臨床特點(diǎn)決定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，選擇合適的種類(lèi)、劑量、使用方法和時(shí)間。需密切評(píng)估療效、不良反應(yīng)，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案。

    1.適應(yīng)癥
    （1）腎小球疾病
    ①原發(fā)性腎小球疾病
    微小病變腎病
    局灶階段性腎小球硬化
    膜性腎病
    膜增生性腎炎
    IgA腎病和系膜增殖性腎炎
    新月體腎炎
    ②繼發(fā)性腎小球疾病
    狼瘡性腎炎
    系統(tǒng)性血管炎（SV）：如MPA，
    其它：干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紫癜性腎炎等
    （2）腎小管-間質(zhì)疾病
    包括特發(fā)性間質(zhì)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等所致小管間質(zhì)性腎炎、藥物引起的小管間質(zhì)性腎炎。
    （3）腎移植排異反應(yīng)的防止