作者：中國(guó)人民**第307醫(yī)院    賈茹  徐建明

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一類(lèi)非常復(fù)雜的疾病，全身所有內(nèi)分泌細(xì)胞相關(guān)的腫瘤均可歸在其中，故該疾病可以發(fā)生在人體任何部位，也可以轉(zhuǎn)移至任何部位。早在1907年這類(lèi)腫瘤就被命名為“類(lèi)癌”,其中大部分生長(zhǎng)相對(duì)惰性，但也有少部分發(fā)展十分迅速。目前研究最為透徹、治療最為多樣的即胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）。GEP-NEN變幻莫測(cè)，異質(zhì)性極強(qiáng)，與其他腫瘤大相徑庭，與消化內(nèi)科或內(nèi)分泌科的常見(jiàn)疾病更是相去甚遠(yuǎn)，處于多個(gè)學(xué)科的中間灰色地帶。

    GEP-NEN主要發(fā)生在消化道或胰腺，能產(chǎn)生5-羥色胺代謝產(chǎn)物或多肽類(lèi)激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質(zhì)激素等，可分為功能性和無(wú)功能性?xún)深?lèi)。其中，所分泌的激素能引起臨床癥狀及綜合征的GEP-NEN一般被認(rèn)為是功能性的，而在血液和尿液中能檢測(cè)到胰多肽（PP）等激素水平升高、但無(wú)相關(guān)癥狀或僅存在腫瘤壓迫相關(guān)癥狀者則認(rèn)為是無(wú)功能性的。大部分GEP-NEN都是無(wú)功能性的。為更好地理解該疾病，現(xiàn)總結(jié)其特征如下。

    特征1 分類(lèi)復(fù)雜

    最早根據(jù)胚胎時(shí)期的不同起源將NEN按前、中、后腸進(jìn)行分類(lèi)，其中前腸包括肺、胰腺、胃、十二指腸、近端空腸；中腸包括遠(yuǎn)端空腸、回腸、盲腸、闌尾；后腸包括結(jié)直腸。根據(jù)不同原發(fā)灶，GEP-NEN可分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NEN），而GI-NEN可再根據(jù)不同原發(fā)部位進(jìn)行命名。由于不同部位的腫瘤表現(xiàn)出來(lái)的特征各不相同，目前更加推薦以具體的原發(fā)灶進(jìn)行分類(lèi)。

    此外，胃NEN在臨床上可分為4個(gè)亞型：1型與A型萎縮性胃炎相關(guān)，2型與胃泌素瘤/1型多發(fā)內(nèi)分泌瘤（MEN-1）相關(guān)，3型為散發(fā)型，4型為低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺混合性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（MANEC）。1型和2型均與高胃泌素血癥相關(guān)，但1型患者表現(xiàn)為胃酸缺乏及萎縮性胃炎，而2型則表現(xiàn)為胃酸分泌過(guò)多。

    2010年世界衛(wèi)生組織病理分級(jí)通過(guò)Ki-67及核分裂象將NEN分為G1、G2和G3型。G1、G2型稱(chēng)為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET），而G3型稱(chēng)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。需要說(shuō)明的是，分級(jí)只是細(xì)胞增殖活性的差異，與其惡性程度不完全對(duì)等。

    Ki-67是pNEN明確的預(yù)后因素，而對(duì)于GI-NEN則不然。雖然目前對(duì)于G1/G2的分界點(diǎn)仍存在許多爭(zhēng)議，但G1/G2總體生長(zhǎng)較為緩慢，在治療決策上無(wú)明確差異，應(yīng)根據(jù)腫瘤負(fù)荷、腫瘤生長(zhǎng)速度、患者一般狀況甚至治療意愿等因素決定。NEC中存在分化程度的差異，分化差者惡性程度及生存期與對(duì)應(yīng)的癌類(lèi)似；而分化好者應(yīng)如何治療，目前尚無(wú)定論，這部分患者在2013年我國(guó)的病理共識(shí)中被稱(chēng)作“高增殖活性的NET”.

    特征2 分泌激素多樣

    如前所述，根據(jù)腫瘤分泌的激素是否導(dǎo)致癥狀，可將GEP-NEN分為有功能性和無(wú)功能性?xún)深?lèi)。GI-NEN的癥狀主要為類(lèi)癌綜合征以及上述1型及2型胃NET的相關(guān)表現(xiàn)。

    功能性pNET可以分泌多種不同激素，常見(jiàn)的有胰島素及胃泌素（表1），胰島素瘤患者通常表現(xiàn)為低血糖。另外，功能性pNET還可分泌胰高糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）導(dǎo)致糖尿病、庫(kù)欣綜合征等，此類(lèi)患者多首診于內(nèi)分泌科；而胃泌素瘤患者由于胃泌素水平升高導(dǎo)致難治性胃痛、腹瀉、消化道潰瘍等癥狀，則長(zhǎng)期在消化內(nèi)科診治。所以，若內(nèi)分泌科及消化內(nèi)科醫(yī)生對(duì)這種疾病能有更加深刻的認(rèn)識(shí)，將幫助更多功能性，尤其是早期、未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的GEP-NEN患者盡早明確診斷，從而接受對(duì)癥治療。
 

    特征3 生長(zhǎng)緩慢

    GEP-NET患者生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)（表2）。對(duì)于局限期的患者，手術(shù)切除可使其達(dá)到長(zhǎng)期的無(wú)瘤生存，而即使出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也有部分患者（例如原發(fā)于小腸）的中位生存時(shí)間達(dá)到近5年。

 

    所以，對(duì)于局限性GEP-NET甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均應(yīng)考慮是否有手術(shù)機(jī)會(huì)，盡量達(dá)到根治的目的，最大限度降低患者的腫瘤負(fù)荷，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

    特征4 檢測(cè)手段特殊、影像學(xué)特點(diǎn)鮮明

    化驗(yàn)檢查中靈敏度和特異性最高的是血清嗜鉻素A（CgA），主要用于協(xié)助診斷、判斷療效和預(yù)后。此外，CgB及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）都是可選的腫瘤標(biāo)志物。對(duì)于有癥狀的患者，也可檢測(cè)相關(guān)的激素水平。

    影像學(xué)檢查包括NEN特異的生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）及鎵68（68Ga）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）功能成像，共同特點(diǎn)是將同位素標(biāo)記在生長(zhǎng)抑素受體上，對(duì)于分化良好的NET,靈敏度比普通氟18標(biāo)記的PET-CT更高。其中，68GaPET-CT靈敏度最高，有助于發(fā)現(xiàn)較為隱匿的病灶。

    應(yīng)齊聚多學(xué)科“目光”

    GEP-NEN的異質(zhì)性極高。首先，明確診斷即需要多個(gè)科室的通力協(xié)作――內(nèi)分泌科根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查明確高分泌的激素，消化內(nèi)科測(cè)定胃酸分泌情況、完成內(nèi)鏡檢查及活檢，腫瘤科及影像/核醫(yī)學(xué)科通過(guò)完善奧曲肽掃描、68GaPET-CT等特異性檢查協(xié)助診斷及尋找原發(fā)灶。

    當(dāng)診斷明確之后，治療同樣需要多學(xué)科共同進(jìn)行。由于此類(lèi)腫瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，腫瘤科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)這類(lèi)疾病的生物學(xué)行為有整體的把握，尤其是轉(zhuǎn)移性GEP-NEN.外科治療對(duì)于根治性及姑息性手術(shù)、手術(shù)前后特殊并發(fā)癥的處理有其特殊的原則。另外，由于GEP-NEN中相當(dāng)一部分的肝轉(zhuǎn)移病灶血供十分豐富，使得NEN肝轉(zhuǎn)移成為除肝細(xì)胞肝癌外采用介入治療療效最好的腫瘤。例如肽受體介導(dǎo)的靶向放射性核素治療（PRRT）等，在國(guó)外已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)展，還需我國(guó)的核醫(yī)學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行積極探索。

    綜上所述，NEN領(lǐng)域之所以發(fā)展緩慢，很重要的一個(gè)原因就是由于多學(xué)科討論的機(jī)制尚不完善，各科醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不夠。所以完善的多學(xué)科討論不僅可以促進(jìn)患者得到最全面、最佳的治療，也有助于推動(dòng)各科醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和了解，從而最大程度減少該疾病的誤診誤治，使患者可以得到最大獲益。