異種移植在過去的十年里進(jìn)展迅速，基因工程改造技術(shù)在很大程度上解決了免疫排斥難題。下一步要走向何方？美國匹茲堡大學(xué)的研究者近期在《柳葉刀》雜志發(fā)表綜述文章，文中涉及很多研究者們關(guān)注的話題。

    豬的心瓣膜等組織用于人體治療已經(jīng)數(shù)十年了，但這些移植物大多為處理后的結(jié)構(gòu)組織支架，原有的豬細(xì)胞已被去除。雖然這代表一種形式的異種移植，但本文所談到的研究，主要目標(biāo)是提供有活力的豬器官和細(xì)胞，在臨床移植到人體后，它們能繼續(xù)保持生理功能。

    異種間排斥反應(yīng)  能否避免？

    從已故的人體供體獲取的胰島和神經(jīng)元細(xì)胞一直短缺，異種移植是解決這個(gè)問題的重要方向之一。許多疾病可以通過異種移植治療：胰島移植治療糖尿病，神經(jīng)元細(xì)胞治療神經(jīng)變性疾?。ɡ缗两鹕。渭?xì)胞治療肝衰竭，角膜細(xì)胞和神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞治療各種失明，紅細(xì)胞用于輸血（主要用于艾滋病高發(fā)國家）。采用成功的儲(chǔ)存運(yùn)輸方法，基因工程豬角膜、胰島、細(xì)胞（包括紅細(xì)胞）能夠從發(fā)達(dá)國家輸送到發(fā)展中國家。

    近10年取得的長足進(jìn)步中，最大的突破是經(jīng)過基因修飾提高了豬組織移植后的免疫保護(hù)，降低了免疫排斥。基因操作已經(jīng)在幾代動(dòng)物中證實(shí)穩(wěn)定。目前看來，異種移植到靈長類動(dòng)物的豬器官和細(xì)胞最長存活期依次是：微囊包裹的胰島、神經(jīng)元、胰島、角膜、肝細(xì)胞、異位心臟、腎臟、原位心臟、肝臟、肺。

    除了排斥反應(yīng)  風(fēng)險(xiǎn)何在？

    豬雖然能夠作為替代性供體來源，但需要克服相關(guān)免疫挑戰(zhàn)及其他與異種移植有關(guān)的障礙。受體為非人靈長類的基因改造的豬器官移植目前已基本上不受超急性、急性抗體性介導(dǎo)排斥或細(xì)胞排斥的限制，但其他問題卻因此而突出，如移植體內(nèi)會(huì)發(fā)生血栓性微血管病或受體內(nèi)發(fā)生系統(tǒng)性消耗性凝血病。

    為解決這些難題，含表達(dá)一個(gè)或多個(gè)人類血栓調(diào)節(jié)蛋白基因或抗炎基因的豬供體正得到開發(fā)。豬細(xì)胞（如胰島細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、肝細(xì)胞或角膜）的臨床前移植結(jié)果較之器官移植結(jié)果更令人鼓舞：所有案例的存活時(shí)間都超過一年，而且感染性微生物向受體轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也小。

    長期存活的移植物  功能怎樣？

    在豬器官用于人體前，豬胰島、神經(jīng)元細(xì)胞、角膜異種移植的臨床試驗(yàn)即將開始。新西蘭已經(jīng)開始了一項(xiàng)**管理的豬胰島臨床移植試驗(yàn)。

    目前的研究表明，免疫排斥、凝血、促炎癥反應(yīng)可以克服，也可以確保移植物長期存活，但豬器官在人體內(nèi)是否具備滿意的生理功能還不完全清楚。一些豬器官移植到靈長類的長期實(shí)驗(yàn)尚未獲得一致結(jié)果。然而，原位移植豬心臟可以具有生命支持功能接近兩個(gè)月，提示豬心臟也許能夠支持個(gè)體匹配的病人。

    豬肝異種移植伴發(fā)的血小板減少癥是否可以避免，雖然現(xiàn)有研究觀察期只有1周，但結(jié)果基本都是積極的。肺異種移植的證據(jù)罕見，還沒有確切結(jié)論，所幸氣體交換滿意。然而，連續(xù)嚴(yán)重蛋白尿和磷酸鹽代謝變化很可能會(huì)限制豬腎移植的臨床應(yīng)用。

    豬胰島移植已有數(shù)十年研究。只靠異種移植的豬胰島支持，糖尿病猴子能夠存活超過1年。但1型糖尿病病人的自身免疫功能是否會(huì)影響豬胰島的長期功能尚不清楚。另有報(bào)告，豬神經(jīng)元細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的多巴胺，改善帕金森病猴子的運(yùn)動(dòng)功能。

    豬器官內(nèi)的病毒  會(huì)傳染給人嗎？

    目前普遍認(rèn)為，沒有病原微生物可以從豬器官和細(xì)胞內(nèi)傳染，且通過嚴(yán)格控制器官來源動(dòng)物種群，能夠確保器官和細(xì)胞沒有傳染性因子。但避免轉(zhuǎn)染豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒一般不可能，因?yàn)樗鼈兊木幋a序列和病毒早已存在于所有豬細(xì)胞核中。幸運(yùn)的是這些病毒不對(duì)人體構(gòu)成潛在危險(xiǎn)。還有一些技術(shù)，如siRNA技術(shù)可以用來防止豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒活化，Zinc-finger核酸酶技術(shù)能提供從染色體組中去除病毒的方法。

    各國管理部門都建議，用于臨床試驗(yàn)的豬需要在嚴(yán)格無傳染隔離環(huán)境下飼養(yǎng)。但當(dāng)預(yù)期的胰島臨床移植順利開始時(shí)，管理部門也許會(huì)允許降低它們使用的條件，即只要生物制品檢測無微生物污染，這樣將極大減少臨床胰島異種移植的花費(fèi)。不過前提是，我們要首先證實(shí)，即使豬沒有被隔離飼養(yǎng)，也是安全的。

    隨著新的基因修飾豬的獲得，將進(jìn)一步提高細(xì)胞和角膜異種移植的效果，相信一些臨床試驗(yàn)將在2～3年獲得結(jié)果。與器官異種移植相比，豬組織和細(xì)胞臨床異種移植將很快成為現(xiàn)實(shí)。