近期來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在《癌癥研究》（Cancer Research）上發(fā)表論文稱他們開(kāi)發(fā)了一種基于T細(xì)胞的個(gè)體化癌癥治療萬(wàn)能策略。這是研究人員第一次構(gòu)建出一種用于生成適應(yīng)性強(qiáng)的、遺傳改造的T細(xì)胞的系統(tǒng)，根據(jù)個(gè)體患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原來(lái)攻擊特異性的腫瘤類型。

    文章的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)卵巢癌研究中心病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，現(xiàn)在該系統(tǒng)被應(yīng)用于健康供體T細(xì)胞和人類癌癥動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，他們的目標(biāo)是未來(lái)能將這些個(gè)體化的細(xì)胞導(dǎo)入到患者體內(nèi)治療癌癥。

    腫瘤抗原是免疫應(yīng)答的潛在靶標(biāo)，鑒別出患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原將有助于開(kāi)發(fā)出個(gè)體化的癌癥治療方案。腫瘤細(xì)胞中生成的所有突變蛋白質(zhì)都可充當(dāng)腫瘤抗原。許多的腫瘤細(xì)胞均具一些表面蛋白，它們或本不該在這些細(xì)胞類型中表達(dá)，或本應(yīng)正常情況下僅在胚胎發(fā)育階段表達(dá)。還有一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)一些在健康細(xì)胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，從而導(dǎo)致分子信號(hào)激活，引起細(xì)胞增殖失控。在大多數(shù)癌癥中，并非所有患者的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)相同的抗原，有時(shí)候來(lái)自一個(gè)患者的腫瘤細(xì)胞都可以表達(dá)不同的抗原。因?yàn)檫@種復(fù)雜性，準(zhǔn)確選擇癌癥治療的靶向抗原非常重要。

    Powell說(shuō)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行遺傳改造使其表達(dá)一種嵌合抗原受體（CAR），為靶向治療癌癥提供了一條有吸引力的策略。CARs是一類遺傳改造受體能夠?qū)⒛[瘤特異性抗體的部分區(qū)域連接到免疫細(xì)胞上這使得患者的T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

    利用患者自身的T細(xì)胞在專門的實(shí)驗(yàn)室中生成大量腫瘤特異性的、抗癌CAR T細(xì)胞，然后將它們輸入回患者體內(nèi)進(jìn)行癌癥治療。這種策略在腫瘤細(xì)胞表達(dá)相同抗原的患者身上曾獲得過(guò)有希望的結(jié)果。

    盡管取得了這些令人鼓舞的結(jié)果，當(dāng)前生成的CARs還只具有一種固定的抗原特異性，這意味著一次還只能靶向一類腫瘤抗原。缺乏這種選擇性抗原的腫瘤細(xì)胞有可能不被免疫細(xì)胞識(shí)別而發(fā)生增殖，從而限制了其成為有效的治療方法。為此，研究小組試圖探索生成一種更廣泛的受體結(jié)構(gòu)，使生成的T細(xì)胞能夠靶向大量已知的腫瘤抗原。

    為了到達(dá)這一目的，研究小組設(shè)計(jì)出了一種新型平臺(tái)，最終可用于同時(shí)或依次靶向多種腫瘤抗原。目前，他們已構(gòu)建出了幾種分別抗mesothelin抗原（這種抗原存在于幾種腫瘤細(xì)胞類型中）、epCAM（存在于上皮細(xì)胞癌）、α葉酸（存在于卵巢癌細(xì)胞）的T細(xì)胞，最近又構(gòu)建出了抗CD19（存在于淋巴瘤細(xì)胞）的T細(xì)胞。

    為此，該小組研制出一個(gè)新的平臺(tái)，它們最終可以針對(duì)多種腫瘤抗原，同時(shí)或順序。到目前為止，他們已經(jīng)研制出T細(xì)胞對(duì)抗原mesothelin的，目前在一些腫瘤細(xì)胞類型； EPCAM，目前上皮細(xì)胞癌，阿爾法葉酸，目前對(duì)卵巢癌細(xì)胞；，最近，在淋巴瘤細(xì)胞CD19的。

    這種萬(wàn)能免疫受體能夠識(shí)別黏附在腫瘤細(xì)胞表面的抗原上的分子。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，這種T細(xì)胞可生成稱為細(xì)胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎癥應(yīng)答蛋白。這些蛋白可使酶釋放通過(guò)孔道進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而殺死它們。

    在新論文中描述的新型遺傳工程T細(xì)胞能夠特異識(shí)別和結(jié)合到用biotin標(biāo)記分子諸如抗體預(yù)靶向的癌細(xì)胞。biotin是一種細(xì)胞生長(zhǎng)必需的復(fù)合維生素B，可與一種稱為avidin的分子結(jié)合。在萬(wàn)能免疫受體中就包含著avidin分子。因?yàn)閹缀跛械姆肿佣伎梢杂胋iotin標(biāo)記，因此攜帶biotin結(jié)合免疫受體的T細(xì)胞就可以靶向無(wú)限數(shù)量的抗原。Powell指出這種biotin結(jié)合受體提供萬(wàn)能性使得研究人員能夠一次，或接二連三靶向不同的抗原組合。

    這些研究結(jié)果表明萬(wàn)能T細(xì)胞顯著地?cái)U(kuò)展了傳統(tǒng)的CAR方法，使得研究人員能夠生成具有無(wú)限抗體特異性的T細(xì)胞。從而能使更多患者接受T細(xì)胞治療，改善T細(xì)胞免疫治療癌癥的療效。

    目前文章的第一作者、博士后工作人員Katarzyna Urbanska還在繼續(xù)尋找不同的途徑來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的互作以求優(yōu)化這一萬(wàn)能受體策略，更好地將T細(xì)胞和biotin標(biāo)記分子導(dǎo)向體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。