人巨細(xì)胞病毒感染是腎移植受者術(shù)后最主要的合并癥和死亡原因之一，其感染發(fā)生率約為70%，其中10%～30%可發(fā)展成人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病。早期診斷和及時(shí)有效的預(yù)防性治療是降低移植術(shù)后人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病發(fā)生率和死亡率的關(guān)鍵。1989年9月～1998年5月，本院共施行尸體腎移植術(shù)1150例，由于采取了綜合性診斷防止措施，減少了人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)生，特別是最近一年來(lái)，我們完善了HCMV-Ag試驗(yàn)，對(duì)活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染的早期診斷和及時(shí)預(yù)防性治療，未再發(fā)生人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病和因人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病而死亡病例。

    材料和方法

    一、一般資料

    本組1150例，男693例，女457例。年齡9～79歲。術(shù)后均采用三聯(lián)免疫抑制治療（CsA+Pred+Aza），術(shù)后開(kāi)始均用MP0.5g沖擊治療3天，ALG3支或ATG100mg誘導(dǎo)治療3～10天，其中7例患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因急性排斥應(yīng)用OKT35mg沖擊治療7～14天。

    二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.潛伏性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染：無(wú)任何臨床癥狀或者確診臨床癥狀尤其它并發(fā)癥引起，HCMV-Ag試驗(yàn)陰性，但血清HCMV-IgG陽(yáng)性或HCMV-DNA-PCR檢查陽(yáng)性。

    2.活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染：無(wú)任何臨床癥狀或者確診臨床癥狀尤其它并發(fā)癥引起，但血清HCMV-IgM陽(yáng)轉(zhuǎn)或HCMV-IgG升高4倍以上、HCMV-Ag試驗(yàn)和HCMV-DNA-PCR檢查均呈陽(yáng)性。

    3.人巨細(xì)胞病毒（HCMV）?。?/strong>臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、無(wú)痰性咳嗽、呼吸困難、唇面發(fā)紺及低氧血癥（氧飽和度＜80%），排除其它感染，HCMV-Ag試驗(yàn)和HCMV-DNA-PCR檢查陽(yáng)性。

    三、臨床分組

    治療組：1989年9月～1997年4月，尸體腎移植1050例，按上述診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為HCMV病45例。男35例，女10例。年齡9～64歲。

    預(yù)防組：1997年5月～1998年5月腎移植100例，按上述診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為活動(dòng)性HCMV感染42例。男31例，女11例。年齡17～68歲。

    四、臨床經(jīng)過(guò)

    治療組：45例人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病患者均在術(shù)后6～16周發(fā)病，臨床表現(xiàn)為高熱、無(wú)痰性干咳、關(guān)節(jié)痛和呼吸困難，其中30例表現(xiàn)為人巨細(xì)胞病毒（HCMV）間質(zhì)性肺炎，29例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，32例出現(xiàn)血小板減少。全部病例均按5mg*kg-1*d-1分兩次靜脈滴注更昔洛韋2～4周，14例同時(shí)或改用磷甲酸鈉90mg*kg-1*d-1分兩次靜脈滴注，12例使用呼吸機(jī)并將免疫抑制劑用量減半。其它輔助治療包括丙種球蛋白、白蛋白及解熱藥等。

    預(yù)防性治療組：42例活動(dòng)性HCMV感染患者均給予2.5mg*kg-1*d-1更昔洛韋靜脈滴注，每日一次，直至每周檢測(cè)一次連續(xù)3周HCMV-Ag試驗(yàn)陰性為止，其中6例患者使用更昔洛韋兩周，HCMV-Ag試驗(yàn)抗原性細(xì)胞數(shù)未見(jiàn)減少而改用磷甲酸鈉。

    五、HCMV-Ag試驗(yàn)

    應(yīng)用鏈菌素生物素標(biāo)記法（LSAB法），試劑盒購(gòu)自丹麥DAKO公司。

    六、統(tǒng)計(jì)分析

    人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染率的比較用χ2檢驗(yàn)，人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)病率比較根據(jù)Poisson分布原理直接計(jì)算概率。

    結(jié)　　果

    治療組腎移植總例數(shù)為1050例，人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染率為49.9%（524/1050），人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)生率為8.6%（45/524）。對(duì)45例人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病患者進(jìn)行治療，治愈30例，治愈率為66.7%；死亡15例，死亡率為33.3%。

    預(yù)防組腎移植總例數(shù)為100例，人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染率為42%。由于進(jìn)行了預(yù)防性治療，42例活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染患者無(wú)1例發(fā)展為人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病，無(wú)1例因人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染而死亡。兩組人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染率差異無(wú)顯著性（P＞0.05），人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)病率兩組比較差異有顯著性（P＜0.05）。

    討　　論

    一、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）在人群中的感染現(xiàn)狀

    人巨細(xì)胞病毒（HCMV）在人群中的感染率為60%～100%，其流行因地區(qū)、人口密度和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況而有區(qū)別。人巨細(xì)胞病毒（HCMV）在健康人群中絕大多數(shù)表現(xiàn)為隱性或輕癥感染。器官移植術(shù)后，由于免疫抑制劑的應(yīng)用，可產(chǎn)生廣泛的感染，其并發(fā)癥十分嚴(yán)重，死亡率極高。文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植術(shù)后HCMV病的發(fā)病率為8%左右，當(dāng)病情發(fā)展至需用呼吸機(jī)改善缺氧狀況時(shí)，死亡率高達(dá)90%；HCMV病患者移植腎的3年存活率減少30%。故早期診斷感染，及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性治療，防止HCMV病的發(fā)生是腎移植術(shù)后值得重視的問(wèn)題。

    二、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染的診斷

    移植時(shí)，HCMV血清學(xué)陰性的受者（R-）接受血清學(xué)陽(yáng)性的供者（D+）的器官后，所發(fā)生的人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染，稱(chēng)為原發(fā)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染。繼發(fā)性HCMV感染（D-/R+）是術(shù)前受者體內(nèi)存在潛伏的人巨細(xì)胞病毒（HCMV），術(shù)后由于免疫抑制作用再次活化而引起的感染。受者體內(nèi)的潛伏感染再次活化加上來(lái)自供者的病毒引起的再感染稱(chēng)之為二重感染（D+/R+）。不論何種人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染，臨床癥狀均沒(méi)有特異性，診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。傳統(tǒng)的病毒診斷方法如病毒培養(yǎng)、血清學(xué)檢查等有的繁瑣費(fèi)時(shí)，有的敏感性低，不能滿(mǎn)足早期診斷和指導(dǎo)臨床防止的要求。

    HCMV-Ag試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)人巨細(xì)胞病毒（HCMV）復(fù)制前的即刻早期抗原進(jìn)行人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染活化的早期、快速診斷，并能根據(jù)抗原陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行定量。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可客觀(guān)評(píng)價(jià)治療效果，選擇有效藥物和預(yù)測(cè)預(yù)后。文獻(xiàn)報(bào)道，HCMV-Ag試驗(yàn)檢測(cè)活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染的敏感性和特異性分別為80%～100%和93%～100%，整個(gè)過(guò)程需6小時(shí)左右，且在人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病出現(xiàn)前1周左右即可顯示陽(yáng)性。該方法為人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的防止提供了有力支持。

    本治療組應(yīng)用HCMV-Ag試驗(yàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，治愈率為66.7%，與國(guó)外報(bào)道類(lèi)似。在預(yù)防性治療組，對(duì)42例HCMV-Ag試驗(yàn)陽(yáng)性的活動(dòng)性HCMV感染者進(jìn)行預(yù)防性治療，無(wú)1例發(fā)展成人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病。

    三、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的治療

    目前治療人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的藥物主要有更昔洛韋（GCV）和磷甲酸鈉（PFA），兩者抑制病毒的作用機(jī)理不同，同時(shí)應(yīng)用有協(xié)同作用。GCV為核苷類(lèi)似物，被人巨細(xì)胞病毒（HCMV）的UL97基因編碼的胸苷激酶轉(zhuǎn)變成HCMV-DNA聚合酶的底物類(lèi)似物，從而抑制病毒DNA的合成，有效率為80%～90%。主要副作用為骨髓抑制。UL97基因突變可引起耐藥。PFA為非競(jìng)爭(zhēng)性HCMV-DNA聚合酶抑制劑，對(duì)耐GCV的感染仍有療效，但腎毒性較大，腎移植術(shù)后不作首選用藥。

    本組45例人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病患者，開(kāi)始均應(yīng)用GCV靜脈滴注。在治愈的30例患者中，22例應(yīng)用GCV有效，8例應(yīng)用GCV2周后仍然高熱，HCMV-Ag試驗(yàn)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少不明顯，加用或改用PFA后，癥狀迅速消失，HCMV-Ag試驗(yàn)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)逐漸減少直至轉(zhuǎn)陰，并全部康復(fù)。PFA對(duì)腎臟有毒性作用，多數(shù)人主張慎用，但對(duì)嚴(yán)重的人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病患者如人巨細(xì)胞病毒（HCMV）性肺炎，特別是對(duì)GCV效果差，估計(jì)可能產(chǎn)生耐藥性者，仍需考慮應(yīng)用PFA，劑量應(yīng)嚴(yán)格按腎功能調(diào)整。本組死亡15例，多數(shù)病例死亡前神志清楚，生命體征尚平穩(wěn)。10例使用呼吸機(jī)后，雖然低氧血癥得到糾正，但最后有9例病人因移植腎功能衰竭而死亡。早期高熱不退，懷疑診斷的準(zhǔn)確性而采用多種抗生素和抗真菌藥物；使用呼吸機(jī)者應(yīng)用鎮(zhèn)靜、止痛及肌松劑引起低血壓，結(jié)果藥物的毒性、藥物相互作用引起CsA濃度的升高及腎功能損害而未及時(shí)調(diào)整抗HCMV劑量，進(jìn)而出現(xiàn)少尿或無(wú)尿，病情突轉(zhuǎn)兇險(xiǎn)而死亡。準(zhǔn)確的診斷，避免盲目用藥，嚴(yán)格按腎功能變化及時(shí)調(diào)整抗HCMV藥物的劑量，盡量減少腎功能損害是提高治愈率的關(guān)鍵。

    四、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的預(yù)防

    人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病是活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果，而活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染多數(shù)為潛伏性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染被活化所致。所以許多患者并不表現(xiàn)出任何癥狀而成為潛伏感染狀態(tài)。隨著患者免疫力的降低，往往突然發(fā)病，一旦發(fā)展成間質(zhì)性肺炎，死亡率極高。但如果在感染早期及發(fā)病之前及時(shí)治療，可以控制絕大多數(shù)患者發(fā)病，甚至可以完全清除體內(nèi)病毒而治愈。相反，人巨細(xì)胞病毒（HCMV）一旦發(fā)病，治療時(shí)間長(zhǎng)，所需費(fèi)用巨大。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植高危受者（D+/R-）術(shù)后連續(xù)靜脈滴注GCV14～28g，并不能減少人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)生率。原因是GCV抑制病毒復(fù)制，對(duì)潛伏和不活動(dòng)的HCMV無(wú)抑制作用，最終病毒的清除有賴(lài)于機(jī)體本身的免疫力。這種廣泛、長(zhǎng)期、盲目的預(yù)防性治療，只能增加藥物的副作用和誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生，不會(huì)產(chǎn)生明顯的預(yù)防作用。因此，早期準(zhǔn)確地診斷，有的放矢的預(yù)防性治療是減輕HCMV感染發(fā)病的關(guān)鍵。

    我們?cè)陬A(yù)防組的100例患者中，應(yīng)用HCMV-Ag試驗(yàn)每周檢測(cè)一次，持續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)月，對(duì)HCMV-Ag試驗(yàn)陽(yáng)性的42例病人，及時(shí)應(yīng)用GCV和（或）PFA預(yù)防性治療，抗原血癥清除率為100%，本組100例病人無(wú)1例發(fā)展成人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病，無(wú)1例因人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染而死亡。因此，我們認(rèn)為：①HCMV-Ag試驗(yàn)可以早期診斷活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染，指導(dǎo)人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的有效治療；②對(duì)活動(dòng)性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染積極進(jìn)行預(yù)防性治療，能顯著減少人巨細(xì)胞病毒（HCMV）病的發(fā)生。