了解妊娠期常見(jiàn)的胃腸道和肝臟疾病基于實(shí)踐診療中的現(xiàn)有證據(jù)和相關(guān)治療藥物的妊娠安全性信息，將有助于我們準(zhǔn)確評(píng)估在妊娠期開(kāi)展相應(yīng)診療手段的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，為懷孕和計(jì)劃懷孕的慢性胃腸道患者提供最佳的建議和管理。本文中整理了妊娠期常見(jiàn)的胃腸道疾病類(lèi)型，供大家參考。

    一、惡心和嘔吐

    惡心和嘔吐是妊娠期常見(jiàn)的消化道癥狀，50%——90%的妊娠期婦女可出現(xiàn)，在妊娠期前3個(gè)月尤為常見(jiàn)，多達(dá)15%的孕婦癥狀持續(xù)超過(guò)16周或整個(gè)妊娠期，癥狀嚴(yán)重程度可從輕微到嚴(yán)重（妊娠劇吐）。胃運(yùn)動(dòng)障礙在妊娠期惡心和嘔吐的發(fā)病機(jī)制中起一定作用，但也存在其他因素，如與妊娠相關(guān)的前庭神經(jīng)系統(tǒng)以及味覺(jué)和嗅覺(jué)的改變，行為和心理因素等。需提醒的是，除考慮妊娠因素外，尚需排除可能導(dǎo)致惡心和嘔吐的其他潛在病因。

    多數(shù)出現(xiàn)惡心和嘔吐的妊娠期婦女無(wú)需使用止吐藥，可通過(guò)包括飲食調(diào)節(jié)（如少食多餐）等非藥物手段減輕癥狀。癥狀嚴(yán)重或不間斷者，則可考慮藥物治療以避免體重下降或脫水等并發(fā)癥的出現(xiàn)。常用的藥物包括甲氧氯普胺、普魯氯嗪、異丙嗪、曲美芐胺和昂丹司瓊。最近一項(xiàng)超過(guò)3400名孕婦的研究顯示，妊娠期前3個(gè)月服用甲氧氯普胺并未增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析證實(shí)了琥珀酸多西拉敏（10g）與維生素B6（10g）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胎兒的安全性。一項(xiàng)包括數(shù)千名妊娠期婦女的研究顯示，應(yīng)用昂丹司瓊也未發(fā)現(xiàn)先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高。對(duì)吩噻嗪類(lèi)的研究也未發(fā)現(xiàn)增高的致畸風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)注意的是，這些藥物曾有報(bào)道出現(xiàn)新生兒戒斷癥狀和錐體外束影響。上述在妊娠期婦女研究中的證據(jù)提示這些藥物對(duì)胎兒是相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的。

    二、胃食管反流?。℅ERD）

    GERD在妊娠期婦女中有較高的發(fā)生率，為30%——80%,原因可能與妊娠時(shí)胃食管連接處功能和結(jié)構(gòu)的改變、雌激素升高導(dǎo)致的食管括約肌壓力降低和妊娠時(shí)的體重增加等有關(guān)。妊娠期GERD的癥狀與普通人群相比并無(wú)差異，孕前就診斷有GERD者，癥狀可隨妊娠期延長(zhǎng)而逐漸加重。

    癥狀輕微者，只需生活方式和飲食調(diào)整，如應(yīng)告知患者少食多餐、睡前3h避免攝入食物、抬高床頭以及避免可能加重癥狀的姿勢(shì)等。上述方法無(wú)法緩解癥狀時(shí)，可考慮藥物治療。

    抗酸藥是GERD治療的主要藥物，可有效緩解癥狀，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。需注意的是，三硅酸鎂大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用，可出現(xiàn)胎兒腎結(jié)石、肌張力低下和呼吸窘迫等風(fēng)險(xiǎn)；碳酸氫鈉也有發(fā)生代謝性堿中毒和液體潴留的風(fēng)險(xiǎn)。作為黏膜保護(hù)劑的硫糖鋁不能被吸收，孕婦中應(yīng)用的數(shù)具有限。

    作為H2受體拮抗劑，有研究顯示接受雷尼替丁治療的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率增高，但大型數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)雷尼替丁并未對(duì)妊娠產(chǎn)生不利影響。其他H2受體拮抗劑在妊娠期間是否安全的動(dòng)物或人群研究較少。

    質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）中，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)治療劑量的奧美拉唑可導(dǎo)致胚胎和胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，大劑量有致畸作用。但在一些前瞻性研究中奧美拉唑被證明是安全的。其他PPIs,如埃索美拉唑和蘭索拉唑，雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)毒性較低，但由于人群試驗(yàn)的缺乏，其安全性尚無(wú)明確結(jié)論。因此，PPIs只能用于其他治療無(wú)效，而又必需在妊娠期接受治療的孕婦。

    對(duì)伴隨幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染的GERD患者，由于目前證據(jù)表明根除Hp與否與GERD癥狀的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展并無(wú)明確相關(guān)性，而且，用于根除Hp的三聯(lián)或四聯(lián)療法的藥物包括PPI或H2受體拮抗劑、鉍劑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四環(huán)素等，其中鉍劑和四環(huán)素均有致畸作用。因此，基于Hp與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，以及治療藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的綜合考慮，原則上不建議在妊娠期行根除Hp治療。

    三、腸易激綜合征（IBS）

    IBS在生育期婦女中占相當(dāng)一部分。盡管妊娠期常伴有腹部不適，尤其是便秘，但目前尚不清楚妊娠對(duì)IBS癥狀的影響。有研究發(fā)現(xiàn)孕前診斷為IBS的患者流產(chǎn)和宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)更高。

    總體而言，IBS治療藥物中的瀉藥、止瀉藥和止痙藥等在妊娠期的安全性尚未被充分研究。盡管尚未最終確定，但一些證據(jù)表明洛哌丁胺在妊娠早期使用時(shí)可能與先天畸形有關(guān)系，因此，在妊娠早期應(yīng)避免使用該藥。PEG的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為較低。尚無(wú)磷酸鈉制劑在妊娠期應(yīng)用的報(bào)道，但其潛在風(fēng)險(xiǎn)不能被排除，這些藥物應(yīng)避免。

    阿洛司瓊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)生殖毒性，但缺乏妊娠人群的臨床數(shù)據(jù)。利福昔明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高劑量時(shí)具有致畸作用，但在人類(lèi)妊娠中也無(wú)報(bào)道。因此，阿洛司瓊和利福昔明只有在無(wú)其他替代療法且利大于弊時(shí)才能在妊娠期使用。妊娠期豚鼠服用魯比前列酮后，流產(chǎn)率隨劑量增加而增高，但未見(jiàn)其致畸性風(fēng)險(xiǎn)增高。妊娠期婦女應(yīng)用魯比前列酮治療便秘型IBS（IBS-C）也缺乏高質(zhì)量的研究。

    三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥在IBS的治療中日益普遍，但在妊娠期應(yīng)用的安全性缺乏大型臨床研究。動(dòng)物研究中，小鼠、大鼠或家兔口服高劑量時(shí)是否致畸尚存爭(zhēng)議。有報(bào)道顯示，妊娠期婦女服用阿米替林可出現(xiàn)嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、四肢畸形或生長(zhǎng)遲緩。因此，阿米替林、多塞平和地昔帕明只有在對(duì)母親的益處大于對(duì)胎兒的傷害風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮應(yīng)用。

    選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）帕羅西汀、西酞普蘭和氟西汀在妊娠期的安全性有較多報(bào)道。SSRIs可通過(guò)胎盤(pán)，可能導(dǎo)致畸形。但在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，妊娠期應(yīng)用SSRIs引起死產(chǎn)、新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低。最近一項(xiàng)Meta分析顯示，氟西汀和帕羅西汀可致顯著畸形。因此，在妊娠早期應(yīng)避免應(yīng)用氟西汀和帕羅西汀。

    對(duì)屬于功能性胃腸道疾病范疇的IBS的治療，妊娠期應(yīng)盡可能采納大部分指南推薦的生活方式療法，如飲食改變，對(duì)IBS-C者應(yīng)增加纖維和水的攝入，對(duì)腹瀉型IBS（IBS-D）者應(yīng)減少脂肪和牛奶的攝入。妊娠期藥物的應(yīng)用，應(yīng)全面評(píng)估藥物治療的獲益和可能帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

    四、炎癥性腸?。↖BD）

    妊娠期IBD的活動(dòng)性與自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、出生體重低有關(guān)，且增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和緊急剖腹產(chǎn)的概率。因此，維持妊娠期IBD的緩解對(duì)母嬰的整體結(jié)局有益，應(yīng)在孕前就接受治療。

    柳氮磺吡啶和對(duì)氨基水楊酸鈉在妊娠期應(yīng)用被認(rèn)為是安全的，但應(yīng)同時(shí)服用更高劑量的葉酸。最近，一個(gè)帶有鄰苯二甲酸酯糖衣的美沙拉秦制劑的妊娠安全性分級(jí)被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）由B類(lèi)降為C類(lèi)，原因是在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)其可增加男性泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

    糖皮質(zhì)激素由于有增加高血壓和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠期婦女因IBD復(fù)發(fā)或高活動(dòng)性而必需應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格隨訪(fǎng)。有報(bào)道提示在妊娠期前3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加口面部畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但在大規(guī)模人群研究中并未得到證實(shí)。妊娠后期服用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致新生兒腎上腺功能不全，故嬰兒在出生后應(yīng)由兒科醫(yī)師進(jìn)行檢查。

    免疫抑制劑在妊娠期的應(yīng)用充滿(mǎn)爭(zhēng)議。硫唑嘌呤（AZA）可以通過(guò)胎盤(pán)，多數(shù)研究顯示并不會(huì)增加新生兒崎形的風(fēng)險(xiǎn)，但最近一項(xiàng)Meta分析顯示，其會(huì)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢菌素在IBD中的應(yīng)用僅限于小部分在妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)的孕婦，且未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增高。

    甲氨蝶呤（MTX）和沙力度胺具有致畸作用，建議在嘗試懷孕前至少3——6個(gè)月停止用藥。如在接受MTX治療時(shí)受孕，需立即停止用藥，并開(kāi)始大劑量葉酸替代療法，此外，應(yīng)考慮治療性流產(chǎn)。

    英夫利西單抗（IFX）和阿達(dá)木單抗（ADA）均是免疫球蛋白（Ig）G1抗體，可通過(guò)胎盤(pán)。小型研究提示，IFX在妊娠期短期風(fēng)險(xiǎn)較低，且不會(huì)致畸。ADA的研究數(shù)具有限，但無(wú)妊娠期服用ADA導(dǎo)致不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增高的報(bào)道。妥珠單抗通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)胎盤(pán)。小型研究顯示，臍帶血賽妥珠單抗的濃度非常低，幾乎檢測(cè)不到（<2g/mL）。這類(lèi)腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響以及新生兒傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前仍然未知。

    作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科  上海市消化疾病研究所   茅益民；期刊來(lái)源：《胃腸病學(xué)》