一、IBD 的歷史溯源

    20 世紀(jì) 20 年代末，美國(guó) Mountain Sinai 醫(yī)院的外科醫(yī)生 Burrill Bernard Crohn （1884-1983,圖 1）在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了一類具有相似臨床表現(xiàn)的患者，他們的回腸末端均明顯增厚，將其切除后行病理檢查時(shí)，可發(fā)現(xiàn)這些組織都具有呈亞急性或慢性的壞死性、瘢痕性炎性反應(yīng)。

    Crohn 醫(yī)生對(duì)這 14 例患者的臨床和病理資料進(jìn)行了總結(jié)，其結(jié)果以題為 Regional ileitis:a pathologic and clinical entity 發(fā)表于 1932 年 10 月的美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）。Crohn 醫(yī)生在此文中對(duì)這種疾病的特點(diǎn)進(jìn)行了如下描述：“該疾病病因尚不明確，患者可出現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）患者相似的癥狀，如發(fā)熱、腹瀉和消瘦；患者右髂窩常有可被觸及的包塊；通常，這些患者需要接受手術(shù)治療。”

    正因此文，這一疾病被命名為克羅恩病（Crohn's disease,CD）。據(jù) Crohn 醫(yī)生回憶，他更喜歡將其稱為 regional ileitus 或 regional enteritis,即便如此，CD 這一名稱卻早已深入人心，其原因不僅在于 Crohn 的發(fā)現(xiàn)為后人的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)，而且也表達(dá)了后人對(duì)這位偉大醫(yī)生的認(rèn)可和敬意。

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    對(duì) UC 癥狀的描述要比 CD 早 200 多年，最早可追溯至 18 世紀(jì)。有資料顯示，當(dāng)時(shí)英國(guó)王室成員如 Bonnie Charlie 王子（1720 - 1788）和 William Johnson 爵士（1715 -1774）均受該病困擾。然而直至 1859 年英國(guó) Samuel Wilks 醫(yī)生（圖 2）報(bào)道后，UC 這一概念才被正式提出。

    Samuel Wilks 醫(yī)生報(bào)道的患者是一位 42 歲的女性，其臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉伴發(fā)熱，囿于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平，該患者不幸去世。根據(jù)尸檢結(jié)果，Samuel Wilks 醫(yī)生首次將該疾病命名為 UC,即便有這樣的命名，該患者最終的腸道病理結(jié)果卻為回腸和結(jié)腸全層炎。

    根據(jù)這一結(jié)果，有學(xué)者提出該患者罹患的疾病并非 UC,而極可能是 CD,這也許是 CD 和 UC 難以鑒別的最早證據(jù)，同時(shí)也是后來(lái)將這兩種疾病歸為 IBD 的最早淵源。

    二、IBD 的發(fā)展歷程

    1、IBD 患者不斷增多：

    1930 年以前的文獻(xiàn)多以報(bào)道 UC 為主，而自 1930 年后，CD 的報(bào)道日趨增多。在過(guò)去 50 多年中，IBD 在西方國(guó)家的發(fā)病率和患病率不斷上升。流行病學(xué)資料顯示，目前 UC 在西方國(guó)家的發(fā)病率和患病率分別為 8/10 萬(wàn) -14/10 萬(wàn)和 120/10 萬(wàn) -200/10 萬(wàn)，而目前 CD 的發(fā)病率和患病率分別為 6/10 萬(wàn) -15/10 萬(wàn)和 50/10 萬(wàn) -200/10 萬(wàn)。

    據(jù)估計(jì)，目前歐洲大約有 100 萬(wàn) CD 患者、140 萬(wàn) UC 患者，而美國(guó) IBD 患者約有 130 萬(wàn)，且患者數(shù)仍在不斷攀升。作為一種無(wú)法治愈的疾病，IBD 將對(duì)患者的生活質(zhì)量造成終生影響，而不斷增多的 IBD 患者數(shù)無(wú)疑將對(duì)全球醫(yī)療保健形成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

    2、IBD 病因探尋漸露曙光：

    在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，IBD 的病因一直撲朔迷離、不為人知。直到近 20 年，隨著免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們才逐漸揭開(kāi) IBD 病因的神秘面紗。

    19 世紀(jì)末至 20 世紀(jì)初，人們認(rèn)為 UC 與食物或花粉過(guò)敏、細(xì)菌感染、腸道某種“保護(hù)性物質(zhì)”的缺乏相關(guān)；而 1930 年后，主流觀點(diǎn)逐漸趨向?qū)⒕裥睦硪蛩刈鳛?UC 的病因，基于此，甚至有人嘗試用睡眠療法來(lái)治療 UC,但效果不佳。其后 60 年中，盡管 IBD 相關(guān)研究報(bào)道數(shù)量不斷增多，但是 IBD 的真實(shí)病因仍云譎波詭。

    1970 年，英國(guó)牛津大學(xué)的 Wright 醫(yī)生在其著作中寫(xiě)到“目前尚未找到可靠證據(jù)證實(shí)自身免疫和過(guò)敏因素在 UC 發(fā)病中起直接作用，雖然精神心理因素可能起著重要作用，但是其機(jī)制卻無(wú)法量化并進(jìn)行解釋”.而導(dǎo)致 CD 的致病因素同樣撲朔迷離。不少學(xué)者包括 Crohn 醫(yī)生本人都認(rèn)為副結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium paratuberculosis,MAP）感染是導(dǎo)致 CD 的病因，在其后幾十年中，許多學(xué)者嘗試從 CD 患者的組織學(xué)標(biāo)本中分離這一病原體，但最終均以失敗告終。

    直至 20 世紀(jì) 90 年代，在免疫學(xué)研究和疾病動(dòng)物模型技術(shù)取得長(zhǎng)足進(jìn)步后，針對(duì) IBD 發(fā)病機(jī)制的研究才取得了一些突破。美國(guó)**衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）學(xué)者 Strober 等成功建立 CD 和 UC 兩種腸道黏膜炎性反應(yīng)動(dòng)物模型，前者以 Th1 介導(dǎo)為主，而后者則以 Th2 介導(dǎo)為主。此后，黏膜免疫調(diào)節(jié)功能紊亂在 IBD 發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被人們認(rèn)可。

    近年來(lái)，宏基因組學(xué)研究逐漸興起，而高通量測(cè)序和生物信息分析技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究中也開(kāi)始嶄露頭角。得益于這些研究和技術(shù)，對(duì) IBD 易感遺傳因素，以及與宿主腸道微生態(tài)改變之間的相互作用有了突破性認(rèn)識(shí)。

    2012 年，歐洲牽頭完成的 IBD 免疫芯片計(jì)劃發(fā)現(xiàn)了 163 個(gè)與 IBD 易感相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中 110 個(gè)位點(diǎn)同時(shí)與 UC 和 CD 相關(guān)，30 個(gè)位點(diǎn)僅與 CD 相關(guān)，23 個(gè)位點(diǎn)僅與 UC 相關(guān)。更令人振奮的是，近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生態(tài)可能在 IBD 的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。

    根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，可認(rèn)為 IBD 相關(guān)易感基因的表達(dá)參與了宿主腸道對(duì)微生物的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)過(guò)程，而且在維持宿主腸道黏膜上皮細(xì)胞、微生物及免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。腸道微生物群落及其代謝產(chǎn)物、宿主易感基因，以及宿主腸道黏膜先天性或獲得免疫應(yīng)答失衡三方面相互影響，在 IBD 的發(fā)病過(guò)程中有重要作用。

    3.IBD 治療進(jìn)入生物制劑時(shí)代：

    20 世紀(jì) 30 年代以前，對(duì) UC 的治療方法極其有限，僅包括營(yíng)養(yǎng)支持、輸血、飲食調(diào)整等。1938 年磺胺類藥物的問(wèn)世為 UC 的治療帶來(lái)一線轉(zhuǎn)機(jī)。1940 年，瑞典研究者首次合成了柳氮磺砒啶，該藥最初應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其對(duì) UC 和 CD 也有治療效果。

    20 世紀(jì) 70 年代后期，制藥工藝的***性進(jìn)步使柳氮磺砒啶中發(fā)揮主要作用的 5- 氨基水楊酸得以人工合成，因其不良反應(yīng)較柳氮磺砒啶明顯減少，后來(lái)被廣泛用于 IBD 的治療。

    使用糖皮質(zhì)激素治療 IBD 可追溯至 20 世紀(jì) 50 年代，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn) IBD 患者使用促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素后，癥狀可明顯緩解，但后來(lái)的臨床研究顯示，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)。1962 年，澳大利亞的 Bean 醫(yī)生首次將 6- 巰基嘌呤用于 IBD 治療。

    1966 年，美國(guó)的 Kirsner 醫(yī)生等首次使用硫唑嘌呤對(duì) 9 例 UC 和 1 例 CD 患者進(jìn)行治療，使用 6mg/kg·d 劑量時(shí)，患者無(wú)法耐受其不良反應(yīng)，遂將劑量減少到 3mg/kg·d 并取得了滿意的療效。自此之后，在 IBD 治療中的，免疫抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越多，大量臨床研究也證實(shí)在 IBD 的激素治療中，免疫抑制劑可在激素減量和維持緩解中發(fā)揮重要作用。

    1998 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)英夫利西單克隆抗體（infliximab ,IFX）用于 CD 的治療，這標(biāo)志著 IBD 的治療進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。因生物制劑療效顯著，已成為 IBD 治療研究中最為熱門的領(lǐng)域，由此產(chǎn)生的是大量生物制劑的臨床研究和不斷出現(xiàn)的新型生物制劑。

    除 IFX 和阿達(dá)木單克隆抗體（adalimumab,ADA）外，其他生物制劑如 tofacitinib、ustekinumab、vedolizumab 和 secukinumab 等也在Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到了療效評(píng)估?？梢灶A(yù)測(cè)，在未來(lái)的 IBD 治療中，將會(huì)有更多生物制劑供臨床醫(yī)生選擇。盡管生物制劑的研發(fā)方興未艾，但其面臨的挑戰(zhàn)亦十分嚴(yán)峻。

    約 10%-15% 的患者對(duì)生物制劑原發(fā)性失應(yīng)答，而約 40% 的患者可在使用過(guò)程中失應(yīng)答。再者，生物制劑價(jià)格昂貴、醫(yī)療成本耗費(fèi)巨大。此外，即便早期使用生物制劑，UC 患者和 CD 患者中分別有 20% 和 60% 最終仍無(wú)法逃避接受腸切除手術(shù)的結(jié)局。因此，合理化使用生物制劑、有效并科學(xué)監(jiān)測(cè)藥物濃度和抗體水平、開(kāi)發(fā)生物仿制藥將是日后生物制劑研發(fā)的主要方向。

    三、我國(guó) IBD 領(lǐng)域發(fā)展情況

    1、流行病學(xué)資料不斷完善：

    我國(guó) IBD 相關(guān)研究起步較晚，但近十年來(lái)發(fā)展迅猛。鑒于文獻(xiàn)資料缺乏，我國(guó)最早 IBD 病例報(bào)道的準(zhǔn)確年份無(wú)從得知。根據(jù)文獻(xiàn)推測(cè)，我國(guó)最早 UC 患者的病例描述大致在 1936 年左右，CD 大致在 1950 年。

    20 世紀(jì)，在我國(guó) IBD 曾被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，特別是 CD,文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量很少，流行病學(xué)資料欠缺。1950 年至 2002 年部分醫(yī)院數(shù)據(jù)匯總后顯示，CD 的發(fā)病率和患病率分別約為 0. 3/10 萬(wàn)和 1.4/10 萬(wàn)。根據(jù)近年的前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果，我國(guó) IBD 發(fā)病率和患病率呈整體上升趨勢(shì)。

    目前，南方的廣東省報(bào)道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 2. 05/10 萬(wàn)、1.09/10 萬(wàn)；而北方黑龍江省大慶市的資料則顯示，UC 和 CD 發(fā)病率低于南方，分別為 1. 64/10 萬(wàn)和 0.13/10 萬(wàn)；中部地區(qū)武漢市報(bào)道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 1.45/10 萬(wàn)和 0.51/10 萬(wàn)。

    2.指南共識(shí)、專家意見(jiàn)陸續(xù)發(fā)布：

    過(guò)去幾年中，我國(guó)在 IBD 領(lǐng)域相繼制訂了多項(xiàng)指南，并發(fā)布了相關(guān)的專家共識(shí)和意見(jiàn)，如《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)，2007 年》、《兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識(shí)意見(jiàn)，2010 年》、《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案（2011 年）》、《中國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2012 年，廣州）》、《炎癥性腸病營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)，2013 年》、《中國(guó)炎癥性腸病組織病理診斷共識(shí)意見(jiàn)，2014 年》。

    這些指南的發(fā)布和推廣，對(duì)規(guī)范和提高我國(guó) IBD 的臨床診治水平起積極作用。

    3.診治理念緊跟國(guó)際步伐：

    2007 年，IFX 正式獲得我國(guó)批準(zhǔn)并用于 CD 治療。目前國(guó)內(nèi)不少單位已就應(yīng)用 IFX 治療 IBD 積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。此外，其他生物試劑如 ADA 的療效也正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。而在免疫抑制劑的應(yīng)用方面，我國(guó)學(xué)者在國(guó)外研究的基礎(chǔ)上，逐漸摸索出了適合中國(guó)人的硫唑嘌呤劑量范圍和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)流程。

    在難治性 CD 的治療如沙力度胺的應(yīng)用、重癥 UC 的轉(zhuǎn)換治療與手術(shù)時(shí)機(jī)選擇、IBD 的機(jī)會(huì)性感染方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者也緊隨國(guó)際最新理念；除此之外，IBD 治療新方法，如糞菌移植等也在國(guó)內(nèi)有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)得到了嘗試。

    多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（multi-disciplinary team,MDT）模式是 IBD 診治的核心模式，歷經(jīng)數(shù)年發(fā)展，MDT 的理念已在國(guó)內(nèi)生根并逐漸得到推崇。目前，國(guó)內(nèi)不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)已針對(duì) IBD 組建了包括消化內(nèi)科、胃腸外科、病理科、影像科、兒科、營(yíng)養(yǎng)科、護(hù)理及隨訪中心在內(nèi)的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)。

    除此之外，國(guó)內(nèi)學(xué)者還結(jié)合國(guó)情開(kāi)展了一系列具有中國(guó)特色的前瞻性多中心臨床研究，如 CD 與腸結(jié)核的鑒別診斷、我國(guó) IBD 患者硫唑嘌呤合適使用劑量、我國(guó) IBD 患者遺傳易感性等。學(xué)者們所作的努力必將保證 IBD 患者接受到更加優(yōu)質(zhì)的個(gè)體化治療，這不但是患者的福祉，也體現(xiàn)了當(dāng)代醫(yī)學(xué)的價(jià)值。

    四、我國(guó) IBD 領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

    在過(guò)去 100 多年中，IBD 的研究和診療獲得了巨大進(jìn)步。近年來(lái)，我國(guó) IBD 相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，對(duì)本病感興趣的醫(yī)生越來(lái)越多。IBD 患者數(shù)量不斷增加且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的現(xiàn)實(shí)仍是需要面對(duì)的挑戰(zhàn)，任何困難都會(huì)給予施展才華的機(jī)遇，通過(guò)以下方法，消化科醫(yī)師們定能迎難而上：

    1.加強(qiáng)協(xié)作、發(fā)揮優(yōu)勢(shì)：

    我國(guó)人口基數(shù)大，IBD 患者的絕對(duì)數(shù)量不少。盡管國(guó)內(nèi)很多單位圍繞 IBD 的診治開(kāi)展了不少工作，但 IBD 中心的質(zhì)量控制和各中心之間的協(xié)作仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。可以在建立多中心協(xié)作組的基礎(chǔ)上，發(fā)揮患者樣本量巨大的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步開(kāi)展大型前瞻性臨床研究，并努力與國(guó)際水平接軌。

    2.立足國(guó)情、指導(dǎo)實(shí)踐：

    我國(guó) IBD 患者在遺傳易感性、疾病行為和預(yù)后方面均與國(guó)外患者存在顯著差別，而醫(yī)療資源配置和社會(huì)文化的差異也是中西方 IBD 診療中無(wú)法回避的現(xiàn)實(shí)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)針對(duì) IBD 制訂并頒布了多項(xiàng)指南共識(shí)或意見(jiàn)，但制訂這些指南的證據(jù)幾乎全來(lái)自國(guó)外研究，反映中國(guó)患者特點(diǎn)的臨床證據(jù)少之又少。

    因此，有必要也必須在建立多中心協(xié)作組的基礎(chǔ)上，大力開(kāi)展針對(duì)中國(guó) IBD 患者的臨床研究，并依此證據(jù)制訂指南，最終指導(dǎo)國(guó)內(nèi) IBD 的臨床實(shí)踐。“依據(jù)中國(guó)證據(jù)、制訂中國(guó)指南、調(diào)控中國(guó)實(shí)踐”是消化科醫(yī)師應(yīng)該追求的目標(biāo)。

    本文摘自《中華消化雜志》2015 年 1 月第 35 卷第 1 期作者：陳旻湖  毛仁