上海交大團隊發(fā)現(xiàn)，重復接種滅活疫苗，會減弱突破性感染后對Omicron的中和抗體活性
2023-02-01 19:20
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來源：生物世界
作者：醫(yī)**漫
責任編輯：醫(yī)路漫漫
[導讀] 重復接種滅活新冠疫苗會降低中和抗體對新的Omicron突變株的反應？
自2019年底新冠疫情爆發(fā)以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）不斷進化，在已接種疫苗的人群中引發(fā)了新的感染和免疫逃逸浪潮。其中，奧密克戎（Omicron）是當前的流行株。相比原始毒株，Omicron突變株的Spike基因（S基因）出現(xiàn)了30多個突變，其中一半位于S蛋白的RBD區(qū)域。此外，Omicron突變株能夠逃逸大多數(shù)抗新冠中和抗體。一些研究顯示，接種三劑新冠疫苗比接種兩劑對Omicron具有更好的中和活性，但尚不清楚接種疫苗后的突破性感染，對接種三劑和接種兩劑疫苗的人的免疫反應有何影響。2023年1月25日，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所葉菱秀團隊聯(lián)合上海市免疫學研究所王穎教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院許潔主任醫(yī)師，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Repeated vaccination of inactivated SARS-CoV-2 vaccine dampens neutralizing antibodies against Omicron variants in breakthrough infection 的研究論文。這項研究發(fā)現(xiàn)，接種2劑滅活疫苗或3劑滅活疫苗的人突破性感染BA.2后，他們針對新冠原始毒株的中和抗體水平相當，但接種3劑疫苗者針對Omicron BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體水平反而顯著下降。這些研究數(shù)據(jù)表明，重復接種滅活病毒疫苗（第三針加強接種）會增強對原始毒株的強烈免疫反應，但這反過來會降低對新毒株（Omicron）的免疫反應。這種新冠滅活疫苗誘導的免疫印跡，可能反映了流感領域中的抗原原罪（original antigenic sin）學說——免疫系統(tǒng)建立了針對某個抗原的免疫記憶后，再遇到一個新的類似抗原時，會優(yōu)先激活針對之前抗原的免疫反應。因此，在設計后續(xù)疫苗接種和加強接種策略時，應仔細考慮免疫印跡的問題。據(jù)統(tǒng)計，自2021年初國產新冠疫苗上市以來，我國約91%的人群完成了兩劑疫苗接種，53%的疫苗接種人群接種了疫苗加強針。盡管疫苗接種率很高，但在2022年3月至6月期間，上海有63萬人感染了Omicron BA.2毒株。
BA.2毒株在S蛋白中有29個突變，其中16個在RBD區(qū)域，這導致了其對疫苗誘導的中和抗體的逃逸。在這項研究中，研究團隊測試了接種2劑或3劑滅活病毒疫苗后再感染BA.2毒株，對中和抗體對抗原始毒株、BA.2、BA.4及BA.5的活性變化的影響。研究團隊收集了上海地區(qū)135名BA.2毒株感染者的血清樣本，在感染BA.2或突破性感染BA.2前，24人從未接種新冠疫苗，56人接種2劑滅活疫苗，55人接種3劑滅活疫苗。這135人中，男性64人，女性71人，年齡為22-96歲，其中84%的人年齡在50歲以上。62人有既往合并癥，他們中有25人接種了2劑滅活疫苗，24人接種了3劑滅活疫苗，13人未接種疫苗。未接種疫苗者有三分之一的人出現(xiàn)重癥，而接種2劑或3劑疫苗者沒有人出現(xiàn)重癥。接下來，研究團隊通過VSV假病毒中和法測量了血清樣本中針對新冠病毒原始毒株和Omicron突變株（BA.2、BA.4、BA.5）的中和抗體滴度。結果顯示，隨著接種劑量的增加，未檢測中和抗體的比例隨之下降。但值得注意的是，與接種2劑的人相比，接種3劑新冠疫苗的人具有高水平抗原始毒株中和抗體的比例更高，但他們具有高水平抗Omicron突變株的中和抗體水平的比例卻明顯降低了。這一結果提示了我們，重復接種（接種第3劑加強針）產生的中和抗體對接種株（原始毒株）的中和活性要高于新毒株（Omicron突變株）。接下來，研究團隊繪制了不同疫苗劑量組的中和抗體的幾何平均滴度，結果顯示，接種3劑疫苗組的抗原始毒株的中和抗體滴度最高，但與2劑疫苗組并沒有明顯差異。但值得關注的是，與2劑疫苗組相比，3劑疫苗組的抗BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體滴度顯著下降。為了排除觀察到的偏差是由年齡差異造成的可能性，研究團隊對80歲以下的樣本進行了同樣的分析，并觀察到類似的趨勢。為了排除抗Omicron突變株的中和抗體滴度較低是由于3劑疫苗組的癥狀較輕導致的可能性，研究團隊分析了檢測到中和抗體的患者的臨床癥狀，結果顯示，2劑疫苗組和3劑疫苗組的輕癥比例相同，都是68%，這表明3劑疫苗組的抗Omicron中和抗體滴度更低，不是因為該組癥狀更輕微。該研究還發(fā)現(xiàn)，在3劑疫苗組中，22.9%表現(xiàn)出低水平BA.2特異性中和抗體滴度和中/高水平原始毒株特異性特異性中和抗體滴度，而這在2劑疫苗組中沒有。研究團隊還選擇了高中和抗體水平血清樣本進行了抗原始毒株RBD抗體消耗實驗，結果顯示，3劑疫苗組抗原始毒株中和抗體滴度顯著下降的比例明顯高于2劑疫苗組（68.4% vs 33.3%），這表明3劑疫苗組針對原始毒株RBD的抗體對血清中和的貢獻更大。以上結果表明，在突破性感染中，重復接種滅活新冠疫苗會降低中和抗體對新的Omicron突變株的反應，而這是由于其在原始毒株上有更強的免疫印跡。在新冠大流行初期，新冠疫苗的快速研發(fā)和廣泛接種，極大地降低了COVID-19的嚴重程度和死亡率。但新冠病毒還在不斷突變和進化并持續(xù)威脅人類健康。在未來，對抗新突變株的疫苗接種和加強接種策略，必須考慮現(xiàn)有免疫記憶的影響，因為目前大多數(shù)人已經通過接種疫苗或自然感染獲得了一些對原始毒株或突變株的免疫力。這些研究數(shù)據(jù)表明，重復接種滅活疫苗，可能會引起針對原始毒株的強烈免疫反應，但這反過來降低了對新毒株的免疫反應，接種3劑疫苗者針對BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體的活性相比接種2劑疫苗者反而下降。需要指出的是，與2劑疫苗組相比，3劑疫苗組對Omicron突變株的中和抗體活性雖然降低了，但這兩組之間的臨床癥狀相似，并且接種3劑疫苗被證明能夠降低感染后的重癥和死亡風險。研究團隊強調，這項研究僅限于接種疫苗后的突破性感染者，對于大多數(shù)而言，仍然強烈建議進行新冠疫苗加強接種以預防重癥。研究團隊呼吁，在設計后續(xù)疫苗接種和加強接種策略時，應當免疫印跡保持謹慎。研究團隊還表示，可以參考流感領域應對免疫印跡的解決方法——開發(fā)針對當前毒株和未來相關毒株的通用疫苗。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8版權歸原作者所有，若有違規(guī)、侵權請聯(lián)系我們
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