慢性粒細胞白血病是一種源于造血干細胞異常的惡性骨髓增殖性疾病，約占所有白血病的15%.慢性粒細胞白血病的治療方法包括藥物治療和異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），后者被認為是目前能治愈慢性粒細胞白血病的重要手段。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)***性地改變了慢性粒細胞白血病的傳統(tǒng)藥物治療策略并獲得了巨大成功。伴隨著長期服用TKI藥物可能帶來的耐藥、慢性不良反應(yīng)等風(fēng)險，慢性粒細胞白血病患者的停藥問題顯得至關(guān)重要?；诼粤＜毎籽』颊咄Ｓ肨KI后是否能達到治愈的疑問，一些研究者嘗試從臨床試驗研究角度進行探索。

    1 慢性粒細胞白血病的靶向治療

    自2001年首個針對bcr-abl融合基因的TKI——伊馬替尼（IM）面世至今，大量的臨床試驗證明，TKI極大地改善了慢性粒細胞白血病患者的預(yù)后，IM成為目前治療慢性粒細胞白血病慢性期（慢性粒細胞白血病-CP）的標(biāo)準(zhǔn)一線用藥。

    MD Anderson癌癥中心最近公布了一份關(guān)于慢性粒細胞白血病患者生存率改善的研究結(jié)果，該研究收集自1965年以來新診斷的1569例慢性粒細胞白血病患者的臨床資料，其中1148例處于慢性期，175例處于加速期，246例處于急變期。

    研究結(jié)果顯示：1983年以前慢性期患者的8年生存率低于15%,1983年至2000年期間8年生存率為42% ——65% ,2001年以后8年生存率為87%;2001年以后加速期、急變期患者的生存率也顯著高于2001年以前。該研究再次驗證了自2001年IM成為慢性粒細胞白血病標(biāo)準(zhǔn)一線用藥以來慢性粒細胞白血病患者預(yù)后的顯著改善。

    大量的研究資料顯示，長期服用TKI可以使慢性粒細胞白血病患者達到完全細胞遺傳學(xué)緩解（CCR）、完全分子生物學(xué)緩解（CMR），并可延長生存期及防止疾病進展。

    TKI對慢性粒細胞白血病患者的良好療效是惡性腫瘤靶向治療中的一個成功模型。然而伴隨著長期服藥帶來的風(fēng)險，以下問題成為焦點：長期達到CMR的慢性粒細胞白血病患者能否安全停藥，停藥后患者能否達到治愈。

    2 治愈的定義

    治愈通常意味著隨著疾病或疾病癥狀的}肖失而回歸到一個“正常”的健康狀態(tài)，只有所有的白血病細胞都被清除出身體才能被稱作真正意義上的“治愈”.

    臨床上，我們可能可以治愈慢性粒細胞白血病患者，但是否所有白血病細胞完全被清除卻無從得知。2011年美國血液學(xué)會（ASH）年會上引入Goldman關(guān)于治愈的兩個概念：“絕對治愈”和“臨床治愈”.前者指體內(nèi)所有白血病細胞被完全清除；后者指白血病臨床癥狀消失，利用超靈敏的PCR技術(shù)無法檢測到體內(nèi)ber-abl轉(zhuǎn)錄本。

    因此，由于PCR檢測技術(shù)限制，即使無法檢測出體內(nèi)bcr-abl轉(zhuǎn)錄本的患者仍可能殘留少量白血病細胞，這些殘留白血病細胞仍存在復(fù)發(fā)的可能 .事實上，即使接受移植后的患者體內(nèi)仍可能存在少量殘留白血病細胞，目前只能用技術(shù)檢測患者是否達到臨床治愈，是否達到絕對治愈卻不得而知 .

    一項來自法國的研究收集了21例干擾素-α（IFN-α）治療的慢性粒細胞白血病患者的臨床資料，入組病例在穩(wěn)定維持CMR至少2年后停藥，停藥后中位隨訪時間8年（5——18年）。

    9例患者停藥后體內(nèi)持續(xù)檢測到微小殘留?。∕RD），即經(jīng)定量RT—PCR檢測到接近MMR水平的微量基因轉(zhuǎn)錄本，但卻均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。

    其余12例患者雖然在停藥后仍保持CMR（經(jīng)定量RT-PCR無法檢測到轉(zhuǎn)錄本；her-abl水平較治療前下降1>4.5 log），但其中1例在停藥12.6年后突然出現(xiàn)復(fù)發(fā)并疾病進展，最終對其進行了allo-Hsc .

    該研究顯示停藥后持續(xù)存在的MRD并不意味著疾病復(fù)發(fā)；同樣，由于體內(nèi)可能存在無法被PCR技術(shù)檢測出的殘留病，即使患者停藥后達到穩(wěn)定的CMR,仍存在遲發(fā)性復(fù)發(fā)的可能。

    長期服用TKI給慢性粒細胞白血病患者帶來的難題及停藥后可能存在的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，促使法國、澳大利亞、H本、韓國的研究者都積極開展了關(guān)于安全停藥并實現(xiàn)疾病治愈的臨床試驗。本屆ASH年會上，就有較多這方面的研究報道。

    3 TKI停藥研究的進展

    3.1 法國慢性粒細胞白血病研究組（FILMC）的研究進展

    在2007年ASH年會上，來自法國的研究者報道了一項研究，該研究入組病例為12例服用IM平均超過45個月并且已有大約32個月定量RT-PCR檢測結(jié)果陰性的慢性粒細胞白血病患者。在該項研究中，定量RT-PCR的敏感度為bcr-abl水平較治療前下降在4.5-5.0log之間。

    在停用IM之后，其中6例患者很快出現(xiàn)分子學(xué)水平的復(fù)發(fā)（在5個月內(nèi)）；而另外6例患者沒有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，在中位隨訪時間為18個月時，即使沒有采取任何治療，ber-abl仍然保持在無法檢測到的水平。

    在本屆ASH年會上，該項研究者更新了最新追蹤數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示這6例未復(fù)發(fā)的患者在中位隨訪時間為6年時，其bcr-abl轉(zhuǎn)錄本仍然保持在無法檢測到的水平。

    此后，該法國研究小組在2007年開展了一項多中心臨床試驗——IM停藥試驗（STIM），該項研究觀察了100例至少已取得2年CMR的慢性粒細胞白血病患者停藥后的情況，在該研究中一旦出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)立即再度使用IM.

    中期研究數(shù)據(jù)顯示：該研究中位隨訪時間為17個月，其中69例中位隨訪時間為24個月；這69例中有42例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多為分子學(xué)水平復(fù)發(fā)，其中40例復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥半年內(nèi)；在停藥12個月時，69例患者持續(xù)CMR率達41%（95%CI 29% -52%）。

    本屆ASH年會上該小組公布了最新追蹤數(shù)據(jù)：中位隨訪時間為36個月時，69例患者持續(xù)CMR率為39%（95% CI 29%——48%）。3例患者出現(xiàn)遲發(fā)性復(fù)發(fā)（分別在19、20、22個月），當(dāng)再度給予IM后，所有復(fù)發(fā)病例均能對藥物產(chǎn)生反應(yīng)。

    該小組在本屆ASH年會上同時發(fā)表了關(guān)于第二代TKI停藥研究的新進展。該研究收集39例停藥前至少已取得2年CMR的慢性粒細胞白血病患者，入組病例至少服用IM或達沙替尼或尼洛替尼治療3年。

    研究發(fā)現(xiàn)，39例患者中有l(wèi)6例因在停藥后失去MMR（bet-abl轉(zhuǎn)錄本水平升至0.1%以上）而必須重新接受治療，復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后3個月內(nèi)，其中1例發(fā)生在停藥后25個月。

    由于該研究病例樣本數(shù)較少，隨訪時間尚短，關(guān)于第二代TKI能否安全停藥仍待進一步探索。目前，F(xiàn)ILMC的各項研究數(shù)據(jù)顯示，達到長期CMR后進行TKI安全停藥在部分特定患者中有望實現(xiàn)，但仍存在停藥后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，復(fù)發(fā)多在停藥后幾個月內(nèi)迅速發(fā)生。

    3.2 澳大利亞白血病和淋巴瘤研究組（ALLG）的研究進展

    2011年第53屆ASH年會上，ALLG開展的關(guān)于IM停藥試驗（慢性粒細胞白血病8）也報道了研究進展，該研究入組樣本數(shù)少，僅35例，試驗設(shè)計與STIM相似，中期研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示與STIM類似。

    本屆ASH年會上該研究小組也公布了最新數(shù)據(jù)，隨訪至今，慢性粒細胞白血病患者停藥后持續(xù)CMR率為36%.該項研究也再次驗證IM停藥后患者體內(nèi)檢測到MRD并不預(yù)示著復(fù)發(fā)；在達到長期CMR后停藥仍有發(fā)生復(fù)發(fā)的可能，但復(fù)發(fā)后立即給予重新用藥仍有良好療效。

    因此，為確保在特定患者中安全、合理地開展停藥試驗，在嚴謹?shù)膶嶒炇覘l件下監(jiān)測停藥后的her abl轉(zhuǎn)錄本水平顯得尤為重要。

    3.3 日本的IM 停藥研究進展

    Takahashi等觀察了43例已達到CMR（定量RT-PCR的敏感度為ber-abl水平較治療前下降4 1og）的慢性粒細胞白血病-CP患者停藥后的情況。停藥前接受IM治療的平均時間為45.2個月（4.5-92.7個月），中位停藥時間為22l4個月（6.2 97.9個月）。

    對觀察數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)：43例患者5年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率達到47%,中位RFS為41個月；其中19例患者停藥后出現(xiàn)分子學(xué)水平的復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后立即給予重新治療，13例患者重新達到CMR,4例患者達到MMR,其余2例患者達到接近MMR水平；另外24例患者停藥后仍可維持穩(wěn)定、持續(xù)的CMR.

    3.4 韓國的IM 停藥研究進展

    Yhim等收集了來自2個韓國研究中心患者的臨床資料。入組病例為14例，一經(jīng)確診立即給予IM治療的慢性粒細胞白血病慢性期患者，剔除加速期、急變期、在IM治療前曾接受其他藥物治療的患者。

    入組病例接受IM治療至少2年，穩(wěn)定維持CMR至少1年后停藥，中位隨訪時間為23個月（11.9——30個月）。研究結(jié)果顯示，在停藥12個月時，14例患者持續(xù)CMR率達28.6%（95% 16.5%-40.7%）。

    該研究同時發(fā)現(xiàn)，初治時Sokal評分越高、治療達到CMR所需時間越長、達到CMR后繼續(xù)口服IM時間越短，在停藥后也存在越高的分子學(xué)水平復(fù)發(fā)率。

    該研究結(jié)果提示可以在部分特定患者中進行安全停藥并達到臨床治愈，同時也提出幾個可能影響患者停藥后復(fù)發(fā)率的相關(guān)因素。

    4 何種類型的患者最有可能從停藥受益

    4.1 達到“深度分子生物學(xué)緩解”的停藥標(biāo)準(zhǔn)

    歐洲白血病網(wǎng)（ELN）就CMR的分級達成了一致性意見：CMR細分為MR4、MR4.5、MR5,上標(biāo)數(shù)據(jù)指經(jīng)由實驗室定量PCR技術(shù)檢測出的bcr-abl水平較治療前下降的log數(shù)量級。

    STIM研究使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)是MR5,慢性粒細胞白血病8研究使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)是MR4.5.在各國關(guān)于IM停藥試驗的研究中，穩(wěn)定、持久地至少達到MR4 （bcr-abl<0.01% ）或者MR4.5 （bcr-abl<0.0032%）緩解是人組的前提條件。

    STIM的大樣本研究數(shù)據(jù)顯示，持續(xù)緩解時間尤其是持續(xù)CMR時間的長短，成為IM停藥策略中的一項重要因素。Yhim等的研究也表明，IM停藥前患者若達到深度分子生物學(xué)緩解，即長時間維持至少MR 4.5（bcr-abl<0.0032%）水平，患者停藥后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的概率將下降。

    4.2 Sokal評分危險分層

    在STIM研究中，對一些可能影響慢性粒細胞白血病患者停藥后復(fù)發(fā)的潛在因素進行了回顧性分析。研究發(fā)現(xiàn)，初治時Sokal評分低危組患者在停藥后仍獲得持續(xù)CMR的概率顯著高于Sokai評分中危組、高危組患者。

    在患者停藥8個月時進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示Sokal評分與IM治療時間是預(yù)測IM停藥后患者能否獲得持續(xù)CMR的兩個***影響因素。Yhim等的研究結(jié)果也證實初治時Sokal評分越高，患者在停藥后復(fù)發(fā)概率也越高。

    4.3 其他因素

    在慢性粒細胞白血病患者停藥試驗的研究中還發(fā)現(xiàn)，性別、IM治療時間、達到CMR所需時間等因素都有可能對停藥后復(fù)發(fā)率產(chǎn)生影響，但仍需進一步證實。

    研究者目前正嘗試建立一個數(shù)學(xué)模型，用于預(yù)測慢性粒細胞白血病患者停藥后的預(yù)后與患者自身特性（如Sokal評分）、IM治療時間等因素間的潛在關(guān)系。法國已開始了STIM2的停藥試驗，該研究計劃招募只進行IM治療的200例慢性粒細胞白血病-CP患者，人組病例均需至少達到2年CMR后方可停藥。

    研究者嘗試通過更大樣本量的臨床試驗尋找可能影響白血病復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。目前，停藥使哪些患者最受益仍是一個重要的難題，這也是一個即將開展的臨床試驗——歐洲停藥試驗（EURO SKI）的其中一個研究目標(biāo)，該研究的患者招募較STIM研究將放寬標(biāo)準(zhǔn)：在招募前至少停藥3年；至少達到MR4水平；每次檢測bcr—abl水平均≤0.01%.

    5 如何提高達到停藥標(biāo)準(zhǔn)患者的數(shù)量

    201 1年的ASH年會上就關(guān)于慢性粒細胞白血病停藥后仍維持緩解的機制提出了3種假設(shè)：干細胞消耗、干細胞衰竭和免疫調(diào)控。

    研究者嘗試通過尋找針對這3種機制的治療方法以達到良好的停藥療效。DASSION、ENESTnd兩項臨床研究發(fā)現(xiàn)，第二代TKl——達沙替尼、尼洛替尼可較IM產(chǎn)生更快速、更深度的分子學(xué)水平緩解。

    Rea、Roth分別領(lǐng)導(dǎo)的2個***研究的結(jié)果顯示，在4例IM耐藥的慢性粒細胞白血病患者中給予達沙替尼治療后，患者均達到分子生物學(xué)緩解。

    更多的使用二代TKI的患者可以參與到停藥試驗研究中，研究者認為其可能通過干細胞消耗、干細胞衰竭機制在停藥后維持長時問緩解。

    另一種解決之道是從免疫調(diào)控角度進行探索，研究者嘗試將IM與其他有潛在良好療效的藥物聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病。在法國開展的SPIRIT研究中，在慢性粒細胞白血病-CP患者的IM療法中加入聚乙二醇IFN-γ獲得了更高的分子學(xué)緩解率。

    Burehen等也報道了在使用IM聯(lián)合IFN-γ。誘導(dǎo)緩解治療后，單用IFN-α鞏固治療的患者同樣達到了持續(xù)、穩(wěn)定的分子學(xué)水平緩解。研究者認為聯(lián)合應(yīng)用IM與IFN可能通過免疫調(diào)控機制在停藥后維持長時間分子學(xué)水平緩解。

    6 展望

    TKI的出現(xiàn)使慢性粒細胞白血病進入靶向治療的新紀(jì)元，伴隨著TKI的巨大成功，長期服藥也給患者帶來了多方面的難題。在全球范圍內(nèi)相繼開展的停藥試驗使人們看到慢性粒細胞白血病患者安全停藥及治愈的曙光，但嚴謹?shù)膹?fù)發(fā)監(jiān)測條件仍是停藥試驗順利開展的有力保障。如何更好地把握安全的停藥策略有待于更多停藥試驗的進一步研究。