目前，亞利桑那大學(xué)（UA）藥學(xué)院的一個(gè)研究小組，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未知的分子通路，對(duì)于開(kāi)發(fā)減緩甚至扭轉(zhuǎn)終末期肝病進(jìn)展的新療法非常關(guān)鍵。

    雖然肝硬化一般都與酒精或藥物濫用有關(guān)，這種疾病——特點(diǎn)是瘢痕組織替代正常肝組織，也可能起因于病毒性肝炎、肥胖和糖尿病以及某些遺傳性疾病。根據(jù)美國(guó)**衛(wèi)生研究院資料顯示，肝硬化是美國(guó)第12大疾病死亡原因。正如許多其他人類病理情況一樣，終末期肝病與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，氧化應(yīng)激指的是，通過(guò)活性氧分子損傷使生物組織遭受損傷。這些分子，也被稱為自由基，作為體內(nèi)代謝過(guò)程的副產(chǎn)品自然發(fā)生，與許多慢性疾病有關(guān)，包括癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病。

    UA藥理學(xué)和毒理學(xué)系教授Donna Zhang稱：“細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制，控制氧化應(yīng)激。”她解釋說(shuō)，這些機(jī)制大部分都包括Nrf2——幾乎存在于每個(gè)細(xì)胞的一個(gè)蛋白，起分子開(kāi)關(guān)的作用。Nrf2可激活細(xì)胞內(nèi)不同的生化機(jī)制，捕捉活性氧分子，或在受損細(xì)胞組分造成更多的麻煩之前處理它們。許多水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的抗氧化劑，通過(guò)捕捉活性氧分子而發(fā)揮它們對(duì)健康的益處。

    在正常健康的狀況下，當(dāng)不需要應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，一種稱為Keap1的酶，會(huì)不斷消耗Nrf2，保持其較低水平。

    Zhang解釋說(shuō)：“那么，在來(lái)自活性氧分子的壓力下，或當(dāng)你從某些植物（如西蘭花豆芽）中攝取抗氧化劑時(shí)，它會(huì)阻止Keap1消耗Nrf2，使其在細(xì)胞內(nèi)積累。然后，Nrf2會(huì)激活細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)。這就是抗氧化劑如何發(fā)揮作用。”根據(jù)傳統(tǒng)觀點(diǎn)，我們身體在受到高氧化應(yīng)激時(shí)，會(huì)打開(kāi)它們的Nrf2介導(dǎo)的保護(hù)途徑，來(lái)限制來(lái)自破壞性含氧化合物的損傷。在肝硬化階段，Nrf2應(yīng)該由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)，但是到這項(xiàng)研究為止，由于不明原因，這種情況沒(méi)有發(fā)生。

    Zhang說(shuō)：“這是我們開(kāi)展這項(xiàng)研究之前所遇到的一個(gè)難題。不知何故，Nrf2介導(dǎo)的保護(hù)機(jī)制被另一個(gè)因素?fù)p害，而不是肝硬化中的Keap1。”另外，旨在抑制Keap1消耗Nrf2的藥物在肝硬化中已被證明無(wú)效。

    當(dāng)Zhang和她的同事們研究了取自肝硬化患者的肝組織樣本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了面對(duì)猖獗的氧化應(yīng)激時(shí)令人費(fèi)解的Nrf2低水平其背后的原因。

    原來(lái)，另一種酶會(huì)消耗Nrf2并阻止急需的抗氧化反應(yīng)，加劇了疾病的進(jìn)程。蛋白質(zhì)Hrd1是細(xì)胞垃圾處理的部分——在錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)積累和破壞細(xì)胞成分之前，專門破壞它們。

    Zhang解釋說(shuō)，在正常情況下，Hrd1水平很低，所以它不會(huì)過(guò)多干擾Nrf2。隨著肝硬化的進(jìn)展，過(guò)度的炎癥會(huì)觸發(fā)垃圾介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)，并且Hrd1變得非常豐富，開(kāi)始消耗Nrf2。

    相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年4月刊的《Genes and Development》雜志。第一作者是UA藥理學(xué)和毒理學(xué)系的研究生Tongde Wu，這是其畢業(yè)論文的一部分。同一部門的Fei Zhao和Eli Chapman也參與了這項(xiàng)研究。這項(xiàng)工作開(kāi)始于Zhang和西北大學(xué)費(fèi)因伯格醫(yī)學(xué)院Deyu Fang、Beixue Gao和Can Tan研究小組的合作。其他參與者還包括日本圣瑪莉安娜大學(xué)的Naoko Yagishita和Toshihiro Nakajima和UA工程學(xué)院的Pak K. Wong。

    這一發(fā)現(xiàn)可能改變科學(xué)家開(kāi)發(fā)療法的方式，因?yàn)樗鼮槲磥?lái)藥物提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Zhang和她的同事們能夠通過(guò)滅活Hrd1恢復(fù)肝硬化中的Nrf2水平，有效地逆轉(zhuǎn)小鼠的肝硬化。

    Zhang說(shuō)：“以前的工作主要集中在Keap1蛋白，并試圖阻止其對(duì)Nrf2的破壞。現(xiàn)在我們知道了其中的第二個(gè)因素——Hrd1，為了恢復(fù)Nrf2的水平，我們需要抑制它。”

    她強(qiáng)調(diào)說(shuō)：“促進(jìn)Nrf2有利于一般的保護(hù)，這就是為什么你應(yīng)該經(jīng)常吃西蘭花的原因。”