兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的治愈率超過了85%,因此需要降低可能危害生活質(zhì)量的治療毒性，包括長春新堿治療引起的外周神經(jīng)病變。

    目的：為了鑒定遺傳胚系變體與ALL兒童長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變的發(fā)生或嚴(yán)重性的關(guān)系。

    設(shè)計(jì)、背景和參與者：2項(xiàng)包含36-39劑量長春新堿治療兒童ALL的前瞻性試驗(yàn)的全基因組相關(guān)研究。試驗(yàn)分析了321名DNA可評(píng)估患者的全基因組單核苷酸多態(tài)性（SNP）和長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變：1994-1998年納入圣裘德兒童研究醫(yī)院協(xié)議TotalXIIIB 毒性反應(yīng)的222名患者（中位年齡：6.0歲；范圍：0.1-18.8歲），隨訪至2001年1月，2007-2010年納入兒童腫瘤協(xié)會(huì)（COG）協(xié)議AALL0433毒性反應(yīng)的99名患者，隨訪至2011年5月。人白血病細(xì)胞和誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞用于評(píng)估CEP72低表達(dá)對(duì)長春新堿敏感性的影響。

    治療：使用1.5或2.0mg/m2劑量的長春新堿治療。

    預(yù)后及檢測：臨床觀察中使用美國國家癌癥研究所的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變進(jìn)行評(píng)估，將其分為輕度（1級(jí)）、中度（2級(jí)）、嚴(yán)重/禁用（3級(jí)）或危及生命（4級(jí)）。

    結(jié)果：在持續(xù)治療中，圣裘德患者群中28.8%（64/222）的患者發(fā)生2-4級(jí)長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變，COG患者群的發(fā)生率為22.2%（22/99）。CEP72基因啟動(dòng)子區(qū)的SNP編碼包含微管形成的中心體蛋白，它與長春新堿神經(jīng)病變有密切聯(lián)系（薈萃分析P?=?6.3×10-9）。這一SNP的等位基因頻率較小——37%（235/642），321名患者中有50名患者（16%; 95% CI, 11.6%-19.5%）的風(fēng)險(xiǎn)等位基因?yàn)榧兒献樱╮s924607的TT）。對(duì)于攜帶高危CEP72基因型（rs924607的TT）的患者，50名患者中有28名患者（56%;95% CI, 41.2%-70.0%）至少發(fā)生2-4級(jí)神經(jīng)病變中的一種，其比例高于攜帶CEP72 CC或CT基因型的患者（58/271名患者，[21.4%;95% CI, 16.9%-26.7%]; P?=?2.4×10-6）。攜帶TT基因型純合子的患者發(fā)生的神經(jīng)病變較攜帶CC或CT基因型的患者更加嚴(yán)重（泊松回歸2.4倍[P<0.0001],根據(jù)神經(jīng)病變的平均等級(jí)為2.7倍：1.23[95% CI, 0.74-1.72] vs 0.45 [95% CI, 0.3-0.6]; P?=?0.004）。人體神經(jīng)細(xì)胞和白血病細(xì)胞中CEP72表達(dá)降低可增加他們對(duì)長春新堿的敏感性。

    結(jié)論：在這一項(xiàng)關(guān)于ALL兒童的初步研究中，CEP72啟動(dòng)子區(qū)的遺傳多態(tài)性與長春新堿相關(guān)外周神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性增加有關(guān)。如果這一研究在其它人群中重復(fù)進(jìn)行，這一結(jié)果可能為這種廣泛抗癌藥提供一個(gè)較安全的劑量基礎(chǔ)。