輕微型肝性腦病(MHE)是指部分肝硬化患者無明顯肝性腦病(HE)臨床表現(xiàn)，但通過精細的神經(jīng)心理或神經(jīng)生理學檢查可發(fā)現(xiàn)患者存在認知功能障礙。MHE也可發(fā)生于門體分流患者?；赪estHaven分期，HE臨床上分為Ⅰ～Ⅳ期。近期有學者將MHE和I期HE統(tǒng)稱為隱性肝性腦病(covertHE)，相應的顯性肝性腦病(overtHE，OHE)則為Ⅱ～Ⅳ期HE。

    絕大多數(shù)肝硬化患者在病程過程中會出現(xiàn)不同程度的腦病。由于診斷標準與肝硬化嚴重程度不同，各地MHE的發(fā)生率差異較大。據(jù)國外資料報道肝硬化患者MHE的發(fā)生率為30％～84％，國內1991～2003年文獻報道肝硬化MHE的發(fā)生率為38.8％～85.0％。近年來，安徽、寧波、遼寧和酒泉地區(qū)報道肝硬化MHE發(fā)生率分別為44.3％、52.6％、52.1％和43％，但這些研究大多用數(shù)字連接試驗(NCT)單項異常作為MHE的診斷標準，也沒有根據(jù)肝硬化嚴重程度進行分層研究。

    最近中華醫(yī)學會消化學會肝膽協(xié)作組對全國13個省市自治區(qū)16家三級醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)進行調查，以NCT—A和數(shù)字符號試驗(DST)兩者均異常(正常值加減2SD)診斷為MHE，發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)生率為39.9％，其中Child分級A級患者中MHE為24.8％，B級患者為39.4％，C級患者為56.1％。MHE患者生命質量低下、工作能力下降和注意力低下等系列問題，若能及時發(fā)現(xiàn)可避免從事危險作業(yè)而出現(xiàn)意外，避免給社會和患者造成嚴重的危害。一旦確診MHE，大約50％患者在30個月內進展至OHE，而OHE的預后較差，MHE可作為影響肝硬化生存率的***危險因素。

    一、MHE的診斷

    MHE患者由于缺乏臨床癥狀，隱蔽性強，常規(guī)的實驗室與體格檢查難以發(fā)現(xiàn)。事實上，患者客觀上存在認知功能障礙，包括心理加工速度、精細運動技能、記憶力、復雜注意力、構建能力和視覺空間定向能力方面的缺損。MHE的診斷主要基于神經(jīng)心理學與神經(jīng)生理學測試來評估患者的認知功能，但對各種檢查測試的正常域值及評價也不統(tǒng)一，目前尚無公認的診斷MHE“金標準”。Ortiz等從實用性出發(fā)推薦的所謂MHE的診斷標準，其實就是診斷思路，即：①有導致MHE的基礎疾病存在；②臨床檢查精神狀態(tài)無異常；③通過特殊的檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損害；④排除引起神經(jīng)損害的其他病因或紊亂。

    1.神經(jīng)心理學測試

    MHE患者認知功能障礙的特征性表現(xiàn)為注意力的缺乏、工作記憶問題以及執(zhí)行功能缺陷，因此存在注意力、行為能力、專注功能和神經(jīng)運動功能下降，一些心理智能測試就是基于對這些異常改變進行有效的識別。心理智能測試對MHE的診斷最有價值，其結果容易計量，便于隨訪。臨床上常使用的簡單心理智能測試包括NCT—A和NCT—B、DST、線追蹤試驗（LTT）、系列打點試驗(SDT)和模塊設計試驗(BDT)等，其中NCT簡便易行，敏感性高，臨床上最常用。NCT在一定程度上反映了人的注意與精細運動技能等神經(jīng)生理活動，但受到年齡、教育程度、學習記憶和不同文化背景及種族的影響。因此，應用這些診斷試驗時應針對不同人群進行校正與標準化。

    臨床上往往應用數(shù)個心理智能測試相結合來診斷、評估和監(jiān)測MHE。肝性腦病心理測試積分(PHES)就是一個常用的標準化的測試組，包括5個試驗(NCT-A、NCT-B、DST、LTT和SDT)，對HE診斷的敏感性和特異性分別達96％和100％，PHES也是目前大多數(shù)臨床研究所采用的診斷MHE的可靠方法。PHES的正常參考值最初以德國人為基礎，隨后在不同國家的人群中也建立了相應的正常值并得到驗證。其缺點是耗時較多，對記憶功能評估較弱，對結果的解釋有時也存在困難，用于診斷與監(jiān)測MHE時，也需要根據(jù)年齡與教育背景進行校正。

    另一個標準化測試組合為可重復性的神經(jīng)心理狀態(tài)測試組(RBANS)，主要評估順行性記憶、工作記憶、認知處理速度、語言和視覺空間的功能，最近也推薦用于評估終末期肝病的認識功能障礙，可作為MHE的診斷方法之一。

    控制抑制測試(ICT)是計算機化的測試以評估患者的持續(xù)專注力、警惕性、工作記憶力和反應抑制。研究證實ICT可作為診斷與隨訪MHE可靠的、敏感的方法。但ICT需要受試者熟悉計算機操作，還有待在不同人群中進一步驗證與標準化。

    2.神經(jīng)生理學測試

    (1)腦電圖和腦電地形圖

    腦電圖(EEG)和腦電地形圖(BAEM)常用于肝硬化患者精神神經(jīng)狀態(tài)的診斷、評估和檢測，其中肝硬化患者的EEG和BEAM的聯(lián)合異常率為75％。EEG有助于發(fā)現(xiàn)MHE并預測OHE的形成，但EEG診斷MHE的特異性差，大約8％～40％的MHE患者出現(xiàn)EEG異常。

    通過對EEG的改變進行綜合分析建立了相對優(yōu)化的半定量系統(tǒng)來評估HE，但對EEG獲取、分析和解釋時不可避免的存在觀察者內的和觀察者間的偏差而影響評估客觀性。為此建立了更為客觀的EEG光譜分析，就是運用計算機來進行量化分析EEG的改變，但臨床價值有限。

    (2)腦電誘發(fā)電位

    誘發(fā)電位(EP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受外在或內在**過程中產(chǎn)生的同步放電反應。常用的檢測方法包括：視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、軀體誘發(fā)電位(SEP)和P300視覺或聽覺事件相關電位。VEP和BAEP檢查在不同人、不同時期變化較大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能檢測，SEP對診斷MHE價值較大。此外，P300事件相關誘發(fā)電位也是檢測肝硬化MHE患者認知障礙的指標，且視覺P300優(yōu)于聽覺P300。典型的變化為潛伏期(P3ERP)延長的無腦病的肝硬化患者中，64.2％發(fā)展為OHE。EP檢測不受年齡和教育程度的影響，不存在“學習”效應，具有簡便、無創(chuàng)傷、客觀等優(yōu)點，但需要特殊設備和費用較高。

    (3)臨界視覺閃爍頻率

    臨界視覺閃爍頻率(CFF)也是診斷MHE的簡單、可靠和精確方法，而且不具有學習效應，也很少受患者教育程度、性別和檢測時間等因素影響。與健康對照人群及肝硬化神經(jīng)心理正常人群比較，MHE和OHE患者的CFF閾值相應下調。近期一項包括9項研究共納入622例患者的Meta分析表明應用此方法診斷MHE的敏感性和特異性分別為61％和79％。國內尚無應用CFF診斷MHE的資料報道。

    3.神經(jīng)影像學檢查

    MRI無助于MHE的診斷。近年來開展的磁共振波譜分析(MRS)是***檢測體內物質代謝及生化物質含量的一種無創(chuàng)傷檢查技術，能用圖像形式表達機體的代謝信息。用MR氫離子波譜(1H—MRS)檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質可發(fā)現(xiàn)某些有機滲透劑如肌醇、膽堿、谷胺酰胺等含量的變化。但伴發(fā)MHE的肝硬化患者與不伴HE的肝硬化患者均有某些程度改變，其對MHE診斷的價值有限。

    總之，目前有數(shù)個神經(jīng)心理和神經(jīng)生理測試來診斷MHE，但對于其應用尚無共識意見。因此，建立快速、精確、客觀和符合成本一效益的診斷方法仍是目前臨床當務之急。由于神經(jīng)生理學測試需要特殊設備及訓練有素的專業(yè)人員操作，不利于普及與臨床隨訪。心理智能測試應用紙和筆的測試，具有簡便易行，不受時間、場地限制等優(yōu)點，是診斷肝硬化MHE的基本方法。通常推薦選擇簡易智能測試NCT-A、NCT-B、DST和BDT中的任意2項測試來診斷MHE。

    二、MHE的治療

    1.口服不吸收雙糖

    治療MHE的目的在于：改善患者認知功能和提***RQL。乳果糖(β-半乳糖果糖)和乳梨醇(β-半乳糖山梨醇)是合成的口服不吸收雙糖，一直以來是臨床治療HE的“基石”，也是目前治療指南中推薦治療HE的一線藥物。作用機制在于：①口服后在結腸內被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸，降低結腸pH值，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成與吸收；②其輕瀉作用有助于腸內含氮毒性物質的排出；③發(fā)揮腸源性益生元(prebiotics)作用，乳果糖可通過腸道酸化，促進乳酸桿菌等有益菌大量繁殖，抑制產(chǎn)氨等有害細菌生長，不僅使氨生成減少，而且有助于保護腸黏膜屏障功能；④促進腸運動；⑤減少具有潛在毒性的短鏈脂肪酸的生成。

    有幾個RCTs研究資料表明：乳果糖能顯著改善MHE的心理智能測試和腦誘發(fā)電位，改變自然病程，提高健康相關生活質量(HRQL)，逆轉MHE或防止其進展至OHE。一項對近20年來所有乳果糖治療MHE的RCT研究進行的薈萃分析顯示，與安慰劑和不治療比較，乳果糖可降低MHE患者的血氨水平，改善患者的智力測驗結果及提高健康相關生活質量，并且有效預防OHE的發(fā)生，但是乳果糖治療顯著增加了腹瀉的發(fā)生率，且對患者的死亡率沒有影響。因此，乳果糖也是MHE治療的基石。乳果糖通常劑量15～45ml／d，分3～4次口服，劑量調整至每日2～3次軟便為宜，避免腹瀉。乳果糖無毒性，常見副反應為飽脹，有時出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等，口服不能耐受者，也可通過灌腸途徑給藥。

    2.口服不吸收抗生素

    口服腸道不易吸收的抗生素能有效抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細菌，減少氨的生成。近年，利福昔明的應用受到廣泛關注，在2010年美國FDA批準利福昔明用作HE的治療。近期研究證實，與安慰劑比較應用利福昔明能顯著改善肝硬化MHE患者心理測試結果、提***RQL以及提高駕駛能力。推薦劑量一般為1100～1200mg／d，分2次口服。

    3.益生元、益生菌或合生劑

    腸道微生態(tài)菌群在HE病理形成過程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群紊亂是肝硬化患者腸源性內毒素血癥、炎癥反應及高氨血癥的重要原因之一。通過益生元、益生菌或合生劑調節(jié)腸道菌群與酸化腸道，可抑制產(chǎn)生尿素酶細芮的生長，對防止氨和有毒物質的產(chǎn)生與吸收有一定作用，同時也可以通過改善腸道上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)降低腸道黏膜通透性，減輕內毒素血癥與炎癥反應。一些臨床試驗提示微生態(tài)制劑具有改善MHE的認知功能障礙、提***RQL、降低血氨水平及防止進展至OHE。該類制劑無副作用，可長期臨床應用。

    4.合理的營養(yǎng)支持

    限制HE患者蛋白的攝入，已有很長的歷史，目前已不再推薦對蛋白的攝入的限制，由于大多數(shù)肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，長時間限制蛋白的攝入，加重了營養(yǎng)不良的嚴重度，而負氮平衡會增加骨骼肌的動員，升高血氨。在生理狀況下氨基酸幾乎均在回腸吸收，因此對結腸氨的產(chǎn)生影響微乎其微。有證據(jù)表明正常的蛋白攝入(每天1.2g／kg)是安全的，對血氨和HE的發(fā)作沒有負面影響，能促進機體的合成代謝，抑制分解代謝，保持正氮平衡更為重要。

    最近的一項研究報道，對肝硬化MHE患者進行定期的營養(yǎng)學指導，包括按照歐洲腸外與腸內營養(yǎng)學會指南推薦的每日每公斤理想體重給予30～35kal熱量及1.0～1.5g蛋白，避免空腹及頻繁進食等，8周后68.4％的肝硬化患者MHE得到逆轉，且生活質量顯著提高，MHE獲得逆轉的患者營養(yǎng)狀況及血漿白蛋白明顯優(yōu)于或高于MHE未獲改善的患者，提示合理的營養(yǎng)補充有利于MHE的改善。