狼瘡性腎炎的治療中存在諸多難題，包括如何更加有效控制病變活動獲得臨床緩解、如何預防復發(fā)和減少治療并發(fā)癥等。近年來，隨著多種新型免疫抑制藥物應用于狼瘡性腎炎的治療，狼瘡性腎炎治療的緩解率有了顯著提高。尤其由激素與嗎替麥考酚酯（MMF）和他克莫司（Tac）聯(lián)合組成的多靶點免疫抑制新療法在狼瘡性腎炎治療中的研究結(jié)果令人鼓舞。早期我們單中心的臨床研究首次證明，多靶點療法治療IV+V型LN的緩解率較IV-CTX提高了將近4倍。近期由全國26家中心參加的多中心臨床試驗初步結(jié)果再次證明多靶點療法不僅僅顯著提高了IV+V型LN的療效，而且對IV和V型LN也有顯著臨床療效。

    一、多靶點治療的理論基礎

    1.狼瘡性腎炎病理改變的多重性：

    狼瘡性腎炎治療通常是根據(jù)病理類型（Class）來制定初始或誘導期（Initial or induction treatment）的免疫抑制治療方案，如IV型通常選擇大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX），而II型通常僅需要激素。這一分型治療的理念對提高LN的治療療效起到了積極的推動作用，但也存在很大的局限性。眾所周知，狼瘡性腎炎的病理分型完全基于形態(tài)學，更是人為的、機械的，并不是根據(jù)病理生理機制的分型。與原發(fā)性腎小球疾病不同，LN有多種基本病理改變，每一種病理改變可能有其獨特的發(fā)生機制。LN病理改變的多樣性以及常常多種病理改變并存，反應狼瘡腎臟損害發(fā)病機制的復雜性。在目前LN的病理類型中，一種病理類型?？梢姷蕉喾N病變同時存在，如彌漫增殖性LN（IV型），除內(nèi)皮下大量免疫復合物（IC）沉積外，往往系膜區(qū)有大量IC，膜上也常常有IC沉積或釘突形成。2003年的ISN/RPS新的LN分型標準將IV型伴有較多膜上IC沉積或膜性病變的類型定義為IV+V型，因為，無論從治療反應還是遠期預后均較單純IV型差。但對IV+V型中“V”的標準人為定義為2個50%（即以上的腎小球有膜性病變、受累腎小球50%以上的袢有膜性病變），顯然這種分型完全是人為的，如果采用電子顯微鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)更多早期的V型病變，或者治療后重復腎活檢即能發(fā)現(xiàn)典型的膜性病變。因此，單純內(nèi)皮下IC沉積與伴有上皮下IC沉積的LN發(fā)病機制不同，治療方案也應不同。而以往均采用IV-CTX誘導，得到完全不同的治療緩解率。同樣，III型LN可伴有V型，V型常伴系膜區(qū)免疫復合物沉積和系膜病變。最新研究顯示，合并新月體或袢壞死的IV型，無論治療反應還是遠期預后都比無新月體的單純IV型差，有學者將這一類型稱之為IV+III型，需要尋找更加有效的治療方法。腎小球“微血栓”病變則是另一常見的病理改變，可見于多種病理類型，尤其多見于IV型狼瘡性腎炎。“微血栓”可以是免疫復合物成分，也可以由抗磷脂抗體或TTP介導的血栓性微血管病變（TMA）。合并TMA的狼瘡性腎炎通常有嚴重的腎功能損害，或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，需要聯(lián)合血漿置換或雙重血漿置換才能取得更好的療效。

    因此，LN的治療需要針對腎臟損害的發(fā)病機制在多個“靶點”進行干預，才能發(fā)揮最好的治療效果。

    2.免疫抑制藥物作用靶點的互補性

    傳統(tǒng)免疫抑制藥物CTX非特異性抑制淋巴細胞增和抑制自身抗體產(chǎn)生，能控制增生性病變（如IV型）的活動，但CTX對腎小球固有細胞（足細胞、內(nèi)皮細胞）損傷無治療作用，因此，對合并足細胞病變（如膜性病變）或血管炎性病變狼瘡性腎炎的療效有限。MMF除選擇性抑制淋巴細胞增生外，還能減輕內(nèi)皮細胞損傷過程，抑制血管炎性病變（袢壞死、新月體），對增殖性狼瘡性腎炎（III、IV型）有效，但對膜性病變的影響小，因而MMF治療合并V型（或純V型）狼瘡性腎炎緩解率低。他克莫司不僅能抑制活30化的T淋巴細胞，還具有抑制B淋巴細胞和Th2的作用，從而減輕膜性病變。最新研究證明，Tac還能直接通過抑制足細胞calcineurin的過度活化，改善足細胞Synapopodin的表達，從而減少蛋白尿。因此，對有大量蛋白尿、合并膜性病變的LN或足細胞損傷嚴重的狼瘡性腎炎，Tac能發(fā)揮較好的治療作用。

    雷公藤除了抑制T淋巴細胞增生外，也能直接作用于足細胞，通過改善足細胞表面分子的表達減少蛋白尿，同樣對有V型及足細胞病變的狼瘡性腎炎有效。對多種病變并存的狼瘡性腎炎，由于涉及多種發(fā)病機制，往往需要作用靶點不同藥物的聯(lián)合應用才能取得理想的臨床療效。

    二、多靶點療法的臨床研究

    南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所首次提出狼瘡性腎炎多靶點治療理念并率先進行了臨床研究。最早進行的單中心臨床研究顯示，多靶點治療V+IV型LN 6m的完全緩解率顯著高于激素聯(lián)合CTX靜脈沖擊療法（50%vs5%，P<0.01）而不良反應發(fā)生率并無增加（JASN，2008；19:2001–2010），該研究結(jié)果公布后曾引起了能夠國際學術界的高度關注。為了進一步確定多靶點療法在治療狼瘡性腎炎中的作用，為多靶點療法的臨床應用提供更有說服力的循證醫(yī)學證據(jù)，在2009年4月由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所組織發(fā)起了由全國26家中心參加的多中心臨床研究，與2011年4月日完成預期入組病例數(shù)。該研究為隨機、開放和前瞻性對照研究，入組的病人包括III,IV,V,V+III/V+IV型等重型LN。治療組采用激素+MMF+Tac聯(lián)合，對照組采用激素聯(lián)合間斷靜脈CTX沖擊療法（NIH方案）。兩組激素均先用MP 0.5 iv x 3d后口服強的松（龍）0.6mg/Kd.d（30mg/d）連服4周后逐步減量。多靶點組中MMF起始劑量為0.5/d，如無不適1周后加至治療劑量為1.0g/d；Tac起始劑量為2mg/d，1周后加至治療劑量4mg/d，Tac治療過程中需監(jiān)測血藥濃度，如Tac>10ng/ml，Tac需減量。CTX組在甲強龍沖擊后2周開始使用CTX靜脈滴注每月一次。第一個月的劑量為BSA，以后根據(jù)外周血白細胞計數(shù)調(diào)整每次劑量為BSA。主要療效指標未誘導6m內(nèi)完全緩解率（完全緩解定義為尿蛋白恢復正常、無活動性尿沉渣、血清白蛋白≥3.5g/dl、血清肌酐在正常范圍），次要指標為部分緩解率（定義為蛋白尿下降超過基礎值的50%且尿蛋白＜3.5g/24h、血清肌酐正?；蛏仙怀^30%、血清白蛋白≥3.0g/dl）和總緩解率（完全緩解+部分緩解率）。結(jié)果共有362例入組，每組各181例。兩組患者的性別比、年齡、尿蛋白水平等基礎臨床和病理類型分布均無顯著差異。初步分析隨訪6m的318例患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)多靶點組完全緩解率顯著高于CTX組（45.6%vs 22.9%,P<0.01），總緩解率多靶點組亦顯著高于CTX組（P<0.05）。進一步進行亞組分析比較不同病理類型臨床療效的差異，發(fā)現(xiàn)多靶點組IV型，V+IV型和型的完全緩解率均顯著高于CTX組（P均<0.05），V+III型多靶點組完全緩解率也高于CTX組但統(tǒng)計學無顯著差異（可能與病例數(shù)少有關），III型兩組間緩解率無顯著差異?？偛涣际录l(fā)生率多靶點組低于CTX組（45.3%vs 62.4%,P<0.05），感染發(fā)生率兩組無差異（19.3%vs 18.8%,P>0.05）。該研究雖然全部病例尚未隨訪結(jié)束，最終結(jié)果尚待時日，但初步結(jié)果不僅再次證明了多靶點療法治療V+IV型的優(yōu)越性，而且證明多靶點療法對IV型和V型的療效也優(yōu)于CTX。因此，多靶點療法在提高重型LN的誘導緩解率上具有重要臨床意義。多靶點療法長期治療對復發(fā)率和遠期預后的影響仍在繼續(xù)觀察中。

    總之，多靶點免疫新療法為狼瘡性腎炎的治療提供了一個全新的治療理念和治療方法，相信該療法為提高狼瘡性腎炎的緩解率以及改善遠期預后將發(fā)揮積極的作用，是狼瘡性腎炎治療史上一個新的里程碑。當然，多靶點療法還需臨床的檢驗，其治療機制還需作深入的探討。