中國(guó)國(guó)內(nèi)首款K-Ras G12C抑制劑氟澤雷塞（Fulzerasib，代碼IBI351）獲批_[1]，代表了中國(guó)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破，這也是目前全球獲批的第三款針對(duì)K-ras G12C的抑制劑（前兩款藥物分別是索托拉西布_[2]（Sotorasib)與阿達(dá)格拉西布_[3]（Adagrasib））。

作為一種靶向治療藥物，氟澤雷塞專門用于治療具有K-Ras G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這一藥物的研發(fā)和上市標(biāo)志著中國(guó)在癌癥治療領(lǐng)域的顯著進(jìn)步，為患者提供了新的治療選擇。

1.K-Ras G12C突變的背景

K-Ras是一種重要的癌基因，其編碼的K-Ras蛋白在正常情況下調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂_[2]。然而，當(dāng)K-Ras基因發(fā)生突變時(shí)，特別是G12C突變，所產(chǎn)生的K-Ras蛋白會(huì)變得過(guò)度活躍，持續(xù)發(fā)出異常的生長(zhǎng)信號(hào)，從而推動(dòng)癌癥的發(fā)展。K-Ras G12C突變?cè)谕砥贜SCLC中較為常見(jiàn)，其惡性程度較高且難以治療。

2.福澤雷塞作用機(jī)制

氟澤雷塞通過(guò)特異性地結(jié)合并抑制K-Ras G12C蛋白的活性，阻斷其異常的信號(hào)傳遞通路，從而減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散[1]。與傳統(tǒng)的化療藥物不同，氟澤雷塞的靶向機(jī)制能夠針對(duì)具體的基因突變，提高治療效果的同時(shí)減少副作用。

3.福澤雷賽臨床試驗(yàn)和療效

該研究的II期臨床研究數(shù)據(jù)于近期在JTHO（IASLC也就是國(guó)際肺癌聯(lián)盟的官方雜志）在線發(fā)表。目前初步公布的數(shù)據(jù)顯示，該藥對(duì)K-ras G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者二線治療的有效率為49.1%，中位PFS為9.7個(gè)月，中位起效時(shí)間為1.38個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚不成熟，1yPFS率以及1yOS率分別為37.9%與54.4%，其數(shù)據(jù)同索托拉西布以及阿達(dá)格拉西布非常具有可比性_[1]。

4 .治療優(yōu)勢(shì)人群有何特點(diǎn)

除了針對(duì)一般人群以外，該研究還納入了約30%的腦轉(zhuǎn)移患者，進(jìn)一步的亞組分析表明，該藥對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者也有效，但是其療效低于無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)基線腫瘤負(fù)荷重（基線腫瘤長(zhǎng)徑大于5.5cm）的患者，使用該藥物療效較差。另外，該研究在進(jìn)行基因篩查時(shí)還發(fā)現(xiàn)至少有45%以上的患者合并共突變，檢出率較高的混雜突變依次為STK11, KEAP1, PIK3CG, POLE, SMAD4以及BRINP3，進(jìn)一步的分析表明，合并共突變的患者，相比于野生型的患者而言，其療效要差，尤其是出現(xiàn)STK11突變的話，患者的療效會(huì)更低。

5.安全性和副作用

氟澤雷塞的副作用通常較為輕微，常見(jiàn)的副作用包括貧血，疲勞、惡心、腹瀉和肝酶升高。在臨床試驗(yàn)中，大部分副作用都是可控的，藥物的總體安全性良好。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，氟澤雷塞的副作用通常較輕，能夠較好地被患者耐受。

6.臨床應(yīng)用和未來(lái)展望

氟澤雷塞的上市代表了中國(guó)在癌癥治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展。作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)K-Ras G12C抑制劑，它不僅填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的空白，也為晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。

未來(lái)，隨著進(jìn)一步的研究和臨床應(yīng)用，氟澤雷塞可能會(huì)與其他治療手段聯(lián)合使用，以期進(jìn)一步提高療效并克服可能的耐藥性。此外，藥物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)還在探索氟澤雷塞在其他類型癌癥中的潛在應(yīng)用，以及與免疫療法或其他靶向藥物的聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)更加個(gè)性化和有效的治療策略。

總結(jié)

氟澤雷塞（IBI351）作為中國(guó)首個(gè)獲批的K-Ras G12C抑制劑，為晚期NSCLC患者提供了新的治療希望。其靶向機(jī)制和臨床效果標(biāo)志著中國(guó)在癌癥靶向治療領(lǐng)域的顯著進(jìn)步。未來(lái)，隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，氟澤雷塞有望在癌癥治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

1. Zhou Q, Meng X, Sun L, Huang D, Yang N, Yu Y, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase 2 pivotal study. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2024.

2. Li Z, Dang X, Huang D, Jin S, Li W, Shi J, et al. Garsorasib in patients with KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Respiratory medicine. 2024;12(8):589-98.

3. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, Dingemans AC, Mountzios G, Pless M, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS(G12C) mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2023;401(10378):733-46.