妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）又稱急性黃色肝萎縮，最早在1940年由Sheehan報道，是一種臨床上少見的產科危急重癥，起病急，病情兇險，嚴重危及母兒生命安全。本病導致的孕產婦和圍產兒死亡率已經從以前的75%和85%下降至1.8%——18.0%和7%——23%.對AFLP認識的不斷提高、肝衰竭救治技術的進步以及多學科、多專業(yè)的密切合作是此類患者死亡率下降的主要原因。

    AFLP是引起妊娠期急性肝功能衰竭的重要原因之一，發(fā)病率為1/7,000——1/20,000,多發(fā)生于妊娠晚期，平均發(fā)病孕齡在35——36周，也有在妊娠23周發(fā)病的報道。該病具體的病因及發(fā)病機制尚不清楚，其病理特點是短期內肝細胞大量微囊泡脂肪浸潤，無炎癥或壞死改變，肝小葉結構正常。由于患者初期僅有惡心、乏力、全身不適等非特異性癥狀，易被產科醫(yī)師及患者忽視。然而，本病病情變化迅速，患者短時間內即可出現(xiàn)肝功能衰竭、進行性黃疸、凝血功能障礙、急性腎功能衰竭，甚至死亡。因此，產科醫(yī)師必須熟悉本病的臨床特點，做到早期診斷、及時終止妊娠并積極給予對癥支持綜合治療，以降低AFLP的母兒死亡率。

    一、病因及發(fā)病機制

    AFLP的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，可能與線粒體脂肪酸氧化過程中的酶缺陷有關。已有的研究結果表明，G1528C基因突變導致胎兒長鏈3-羥基輔酶A脫氫酶（long-chain3 hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase,LCHAD）缺乏，使其線粒體脂肪酸β氧化障礙與AFLP的發(fā)病關系密切。當胎兒缺乏LCHAD時，大量中、長鏈脂肪酸不能氧化，胎兒-胎盤單位氧化脂肪酸產生中間代謝產物長鏈酰基CoA酯。上述代謝產物聚集、堆積在母體循環(huán)內，對肝臟產生毒性作用，引起肝細胞損傷及脂肪變性。

    而患者本身可表現(xiàn)為肝功能衰竭、低血糖、心肌病、神經肌肉病變和顯著的Reye樣綜合征，如不治療很快發(fā)展為昏迷死亡?？梢姡珹FLP可能是先天遺傳性代謝疾病，胎兒LCHAD缺陷系常染色體隱性遺傳。有研究報道19%的AFLP患者胎兒存在LCHAD缺陷。Browning等發(fā)現(xiàn)存在脂肪酸氧化缺陷的胎兒其母親患妊娠期肝臟疾病的風險增高。但并非所有AFLP患者DNA都存在LCHAD突變，提示AFLP除了LCHAD基因突變外，另有其他的致病因素。除了LCHAD外，線粒體脂肪酸氧化過程中的其他酶缺陷也能導致妊娠期肝臟疾病的發(fā)生。

    AFLP的發(fā)病除與母兒特定基因片段變異或缺失有關外，母體激素水平異常、氧化應激、病原微生物感染及營養(yǎng)不良等多種因素對線粒體脂肪酸氧化的損害作用也可能是本病的誘因。

    二、診斷

    1. 危險因素：

    如前所述，胎兒LCHAD缺陷是目前已知的母親發(fā)生AFLP的高危因素。除了LCHAD缺陷外，其他被視為危險因素的臨床特征如下：初產婦、男胎、多胎妊娠及子癇前期。有學者認為雙胎妊娠發(fā)生AFLP的風險較單胎妊娠高14倍[3].AFLP的發(fā)病似乎與孕婦年齡和種族差異無關。

    2. 臨床表現(xiàn)：

    本病可在妊娠晚期任何時間發(fā)病，平均發(fā)病孕齡為35——36周。84%的患者診斷前數(shù)天至數(shù)周有非特異性前驅癥狀，包括惡心、嘔吐、厭食、全身乏力、頭痛及右上腹部疼痛，其中嘔吐、腹痛最多見，也可出現(xiàn)煩渴，其中有9%的患者直接以肝性腦病為首發(fā)癥狀。繼消化道癥狀后出現(xiàn)黃疸，進行性加深，一般無瘙癢。病情變化迅速，出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官功能不全表現(xiàn)：肝、腎功能衰竭、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）、消化道出血、少尿、子癇前期、心動過速及意識障礙，病情危重時可進展為肝性腦病、昏迷、休克，甚至死亡。體格檢查可見患者皮膚、黏膜黃染，伴全身出血傾向時皮膚可見瘀點、瘀斑，肝臟小而不可觸及，叩診濁音界縮小，移動性濁音可陽性。

    AFLP對胎兒可造成嚴重危害?；颊咭蚋文I衰竭產生的代謝性酸中毒、氮質血癥及多種毒性物質，可直接危害胎兒，導致早產、死胎及死產，圍產兒發(fā)病率及死亡率極高。

    3. 輔助檢查：

    實驗室檢查：（1）血常規(guī)：白細胞升高，>15×109/L,可達（50——60）×109/L;血小板減少，往往<100×109/L;血紅蛋白及紅細胞比容通常正常，除非患者存在出血。（2）凝血功能：凝血酶原時間（prothrombin time,PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time,APTT）延長，纖維蛋白原降低，纖維蛋白降解產物增多。（3）肝功能損害：血清總膽紅素中、重度升高，以直接膽紅素為主，一般為100——200 μmol/L;而尿膽紅素多為陰性有助于診斷，可能與AFLP使腎小球基底膜發(fā)生病變，直接膽紅素慮過障礙有關，但陽性者不能除外本?。谎灞彼徂D氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）呈輕、中度升高，一般100——500 U/L,很少達1000 U/L,呈現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象；肝昏迷時血氨顯著升高，血糖降低是AFLP區(qū)別于其他妊娠期肝臟疾病的一個重要特征。（4）腎功能損害：尿素氮、肌酐、尿酸增高。

    影像學檢查：超聲可見典型“亮肝”表現(xiàn)；CT及MRI檢查可顯示肝內多余脂肪，肝實質密度均勻減低。但是超聲、CT及MRI檢查沒有陽性發(fā)現(xiàn)也不能排除AFLP,超聲引導下經皮肝穿刺活檢是確診AFLP的金標準。然而，臨床上多因患者病情危重伴彌漫性出血傾向而受到限制。

    4. 診斷及鑒別診斷：

    AFLP發(fā)病初期臨床表現(xiàn)無特異性，使早期診斷有一定困難。診斷除依據(jù)病史、臨床特點外，輔助檢查是最主要的依據(jù)，確診則依賴于病理學檢查。然而，對疑似AFLP的患者，早期診斷、及時終止妊娠是改善母兒結局的關鍵。肝穿刺活檢不僅有出血風險，且需等待較長時間得到結果，故不推薦。

    近期相關文獻報道的Swansea標準具有較大的應用前景，其診斷AFLP的敏感度和特異度為100%和57%,對肝細胞脂肪變性的陽性預測值為85%,陰性預測值為100%.Swansea診斷標準如下：（1）嘔吐。（2）腹痛。（3）多尿/煩渴。（4）腦病。（5）膽紅素升高（>14 μmol/L）。（6）低血糖（<4 mmol/L）。（7）尿酸升高（>340 μmol/L）。（8）白細胞增多（>11×109/L）。（9）超聲下可見腹水或“亮肝”.（10）ALT或AST升高（>42U/L）。（11）血氨升高（>47 μmol/L）。（12）腎損害（肌酐>150 μmol/L）。（13）凝血異常（PT>14s或APTT>34 s）。（14）肝活檢提示微囊泡脂肪變。在無其他疾病可以解釋的情況下，符合上述6項或6項以上指標即可確診。對于疑似AFLP的患者，最迫切的需要是早期診斷，Swansea標準正符合這種需求，可在不進行肝活檢的情況下，快速預測患者是否存在肝細胞脂肪變性，且具有較高的陽性及陰性預測值。迄今為止，國際上仍沒有可靠的指標來準確區(qū)分AFLP與某些疾病如HELLP綜合征。因此，Knight等建議將Swansea標準作為客觀指標診斷AFLP,便于今后國內外有關AFLP的研究之間診斷標準具有一致性，從而研究結果具有可比性。

    AFLP多發(fā)生于妊娠晚期，病情嚴重程度不同，且可與妊娠晚期其他疾病同時存在，需要與子癇前期、HELLP綜合征、急性病毒性肝炎及妊娠期肝內膽汁淤積癥進行鑒別診斷。（1）子癇前期：部分AFLP患者可有子癇前期的癥狀，表現(xiàn)為高血壓、水腫及右上腹痛痛等，但子癇前期起病較AFLP緩慢，無進行性黃疸及低血糖，以高血壓、蛋白尿及抽搐為特點。（2）HELLP綜合征：是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發(fā)癥，以溶血、轉氨酶升高及血小板降低為特點。凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間及纖維蛋白原正常，很少發(fā)生DIC,無低血糖且意識障礙較少發(fā)生。（3）急性病毒性肝炎：容易鑒別，患者血清病毒學指標陽性，轉氨酶顯著升高，可>1000U/L.（4）妊娠期肝內膽汁淤積癥：以皮膚瘙癢、肝功能異常、血清總膽汁酸水平升高為特點，無明顯腹痛、惡心、嘔吐、肝腎功能衰竭或凝血功能障礙，無全身多臟器損害，患者預后好，終止妊娠后皮膚瘙癢及肝功能異常可迅速恢復。

    三、產科處理及治療

    AFLP是除子癇前期外，另一個能引起孕產婦全身多器官功能衰竭的產科危急重癥，必須引起所有產科醫(yī)師的高度重視。分娩后AFLP并不能自行消退，但如果延遲終止妊娠時機，則患者可隨時出現(xiàn)凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病等嚴重危及生命的并發(fā)癥。本病病因及發(fā)病機制不明，尚無病因療法。由于本病與妊娠有關，且肝臟是再生能力很強的器官，故早期診斷、及時終止妊娠與最大限度的支持治療仍是治療AFLP的三個基本原則。

    1.產科處理：

    AFLP的治療需產科、ICU、感染科、麻醉科、新生兒科等多學科專業(yè)人士的合作共同完成，目前尚未見到產前治愈的報道。一旦診斷為AFLP,建議立即準備終止妊娠。根據(jù)患者孕周，決定是否需要糖皮質激素促胎肺成熟治療。對于最佳的終止妊娠方式，目前尚無定論，產科醫(yī)師須全面評估病情后做出個體化選擇。如診斷時為早期AFLP,孕婦已正式臨產，一般情況尚可，未發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫的證據(jù)，可短期**試產。但需在產程中嚴密觀察母兒情況，監(jiān)測凝血功能。分娩過程中盡量減少母親體力消耗，行會陰側切或**助產等方式縮短產程，放寬剖宮產指征。

    然而，目前的研究結果多傾向于確診后24——48 h內剖宮產終止妊娠的觀點。有研究報道本病的剖宮產率超過75%.終止妊娠前，需嚴密監(jiān)測病情變化，給予最大限度的支持治療以維持生命體征平穩(wěn)。本病常伴有嚴重的凝血功能障礙，對伴全身出血傾向者，應立即輸新鮮全血、紅細胞、血漿、冷沉淀或血小板等以補充凝血因子，預防產后大出血。同時患者可因肝糖原合成減少和消耗增多發(fā)生嚴重低血糖，須持續(xù)靜脈滴注10%——50%葡萄糖水以防止低血糖昏迷。

    全程監(jiān)測患者血糖濃度直至肝功能恢復正常。其他支持治療包括補充血容量，糾正電解質和酸堿平衡紊亂，抗生素預防感染及保肝等一系列對癥處理，同時準備立即行剖宮產術終止妊娠。由麻醉醫(yī)師評估病情選擇合適的麻醉方式；當患者有凝血功能障礙時，硬膜外麻醉有出血風險；如患者存在肝性腦病，全麻則可能加重病情。分娩時須有新生兒科醫(yī)師在場，以評估并搶救新生兒。

    AFLP常有凝血功能障礙，剖宮產術需要警惕產后大出血，我們的經驗發(fā)現(xiàn)盡管術中子宮收縮尚可，術后常常出現(xiàn)產后**出血不止，給臨床帶來很大的處理難度。因此，術中可以宮腔填塞紗條和（或）進行B-Lynch縫合壓迫止血。如果凝血功能障礙嚴重，適當放寬子宮切除的指征，因為患者承受不了第二次手術。

    術后將患者轉入重癥監(jiān)護室進一步治療。必須意識到終止妊娠并不意味著病情好轉，分娩后仍需積極預防凝血功能障礙、產后大出血、肝腎功能衰竭和代謝紊亂，警惕胰腺炎等并發(fā)癥。如治療有效，一般產后4周左右患者肝功能恢復正常。鑒于AFLP發(fā)病與胎兒脂肪酸氧化缺陷間的聯(lián)系，出院后母兒都應密切隨訪以便確認母親肝功能恢復正常以及發(fā)現(xiàn)潛在的新生兒遺傳性代謝性疾病。

    2.肝衰竭處理方案：

    有些患者終止妊娠后48——72 h內病情可急轉直下，出現(xiàn)難以控制的產后大出血、DIC、肝腎綜合征、肝性腦病及代謝紊亂等，各項生化指標均迅速惡化。分析我院2002年至2007年間收治的15例行人工肝治療的重癥AFLP患者，發(fā)現(xiàn)有10例孕婦妊娠終止后肝功能損害繼續(xù)加重，發(fā)展為肝衰竭；12例患者在術前或術中檢查提示DIC可能，終止妊娠后凝血功能障礙進一步加重；9例患者在術后逐步發(fā)生肝腎綜合征、腎功能衰竭。說明僅僅終止妊娠及傳統(tǒng)內科對癥支持治療并不能阻斷重癥AFLP的病情進展。

    在產科處理的同時，組織多學科協(xié)同診治是搶救成功的關鍵。人工肝支持系統(tǒng)或血液凈化技術對治療AFLP合并多種并發(fā)癥患者的效果顯著。人工肝是通過血漿置換、膽紅素吸附或持續(xù)血液濾過等方法清除循環(huán)中的有害物質，糾正酸堿平衡及電解質紊亂，補充凝血因子等多種生物活性物質，代替正常肝臟的部分功能，穩(wěn)定機體內環(huán)境，為肝細胞再生及肝功能恢復爭取時間。血漿置換是目前人工肝支持系統(tǒng)中應用廣泛、療效顯著的方法之一，它是將肝衰竭患者含有大量毒素的血漿分離出來，并輸入正常人新鮮血漿代替，以清除體內毒性物質，同時補充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等多種物質，從而改善患者肝功能、腎功能、凝血功能及增加機體抵抗力，有利于各臟器功能的恢復。目前，已有幾個小樣本的研究報道顯示，人工肝支持系統(tǒng)作為一種輔助治療方法，能使AFLP患者凝血功能障礙、肝性腦病等癥狀好轉且各項異常生化指標顯著下降，提高了AFLP患者的生存率。Tang等通過測定血漿置換前后AFLP患者氧化應激指標的變化及評估線粒體功能發(fā)現(xiàn)，血漿置換能降低氧化應激對線粒體造成的損傷，從而保護肝細胞，促進肝功能恢復。同時，他們發(fā)現(xiàn)AFLP患者接受血漿置換治療后，與未行血漿置換治療者相比，雖然兩組患者死亡率并無差異，但肝功能恢復所需時間、重癥監(jiān)護室治療日及總住院日都顯著縮短。

    然而，需要注意的是并非所有AFLP患者都需要人工肝或血液凈化治療。對輕癥AFLP患者，終止妊娠和內科綜合治療就能緩解病情。而當肝損害非常嚴重進入不可逆期、病情危重時，即使應用人工肝短暫地代替肝臟功能也無法挽救患者生命。由于本病發(fā)病率低，現(xiàn)有研究報道的病例數(shù)都較少且缺乏系統(tǒng)的評估。因此，對于人工肝治療AFLP的適應癥、治療時機的選擇及對AFLP患者總體預后包括死亡率的改善上，尚有待進一步探討。

    AFLP是嚴重危害母嬰健康的產科危急重癥，Swansea標準對早期診斷AFLP有較高的臨床價值。一旦懷疑AFLP,應立即轉入重癥監(jiān)護室治療，下級醫(yī)院則應向上級醫(yī)院轉診。治療本病的關鍵是早期診斷、及時終止妊娠并給予最大限度的綜合治療，需要組織多專業(yè)、多學科協(xié)助診治。人工肝或血液凈化治療是一種有效的輔助治療方法。