近期發(fā)表在《Curr Opin Gastroenterol》的一篇綜述對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療進展做了總結(jié)，醫(yī)脈通編譯如下，與讀者共享。

    目前的NASH治療方法的基本原理都集中在這一概念上：盡管單純的脂肪變性與發(fā)病率無關，但是NASH會使肝病相關性死亡的風險增加10倍以上（2.8% vs. 0.2%），并且使心血管疾病的風險翻倍；25–33%的NASH患者在診斷時有晚期纖維化，包括肝硬化。在調(diào)整混雜因素后，NASH纖維化的可能性與慢性丙型肝炎相似。綜合分析的數(shù)據(jù)提示，大約21%的HASH患者會進展為纖維化，38%的患者會在5.3年的隨訪中發(fā)生進展。最近北歐的人群的活檢結(jié)果確認了這一點。

    生活方式的調(diào)整

    我們推薦NASH的治療的第一步就是減肥。奧利司他等藥物可以協(xié)助減肥；然而這樣是否有除了減肥以外的效果還不清楚。生活方式的調(diào)整仍是減肥的主要方式，尤其是在目前這種沒有被批準的藥物的情況下。生活方式的調(diào)整主要圍繞飲食、體育活動（有氧運動和抗阻力運動）和行為的改變，或者以上三者的結(jié)合。試驗證據(jù)顯示，減肥超過7%并維持48周可以明顯減輕NASH組織學的嚴重程度。

    最近我們對NAFLD患者生活方式的調(diào)整的有效證據(jù)進行了系統(tǒng)回顧。試驗中少于50%的患者達到了體重下降7%以上的目標，許多人質(zhì)疑了這種治療類型的可持續(xù)性?？棺枇τ柧殞π难芟到y(tǒng)的壓力不是那么大，和較劇烈的有氧運動一樣能夠提高代謝水平，可能更容易堅持下來。然而，對于許多未能改變生活方式或活檢提示為晚期疾?。ɡ缋w維化）的患者，可能需要特殊的肝臟靶向藥物。目前還沒有藥物被批準用于治療NASH,我們急需好好設計臨床研究終點合適的隨機對照試驗來縮小這一差距。表1總結(jié)了目前NASH治療的證據(jù)。

    非酒精性脂肪肝炎治療的潛在價值

    很少有大型的隨機對照試驗推薦基于循證醫(yī)學依據(jù)的NASH治療方法?？赡軐ASH有益的治療包括噻唑烷二酮類（TZDs）和維生素E.

    噻唑烷二酮類

    目前研究最廣泛、數(shù)據(jù)完善的就是應用TZDs治療 NASH.其作用機理就是改善胰島素抵抗，促進外周脂肪酸的攝取。游離脂肪酸也隨之從肝臟釋放到脂肪組織。

    TZDs促進脂肪細胞分化，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ促使脂肪前體細胞分化為對胰島素敏感的、儲脂的脂肪細胞。有趣的是，PPARγ配體也能通過抑制肝星狀細胞分化為激活的肌成纖維細胞來減緩肝纖維化，這提示它有額外的保肝效果。他們也有抗炎效果，并能夠增加循環(huán)脂聯(lián)素（一種抗畸形的、胰島素敏感的脂肪因子）。

    目前最大的多中心隨機對照試驗將247位不患糖尿病、沒有肝硬化的、病理證實為NASH的患者納入了研究，他們應用吡格列酮（30mg/天）、維生素E（800IU/天）或安慰劑治療96周。主要評價項目是組織學的改善（NAFLD活動評分（NAS）下降2分，纖維化未再進展）。與安慰劑相比，吡格列酮未能明顯提高療效。

    然而，它卻明顯改善了每位患者NAS評分的組成（脂肪變性、肝小葉炎癥和腫脹）。當僅對肝組織活檢明確為脂肪肝的患者進行分析時，吡格列酮達到了主要研究終點。其他幾個試驗顯示出脂肪變性、壞死性炎癥和腫脹的改善。然而到目前為止，沒有研究顯示出明確的纖維化的改善，考慮到大多數(shù)試驗的隨訪時間較短，這也就不奇怪了。一旦治療中斷，TZD的作用效果貌似就會消失。在3個月時，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和穩(wěn)態(tài)模型評估就會回到基礎狀態(tài)。9位停藥的患者中有7位治療48周后組織活檢示NASH復發(fā)。

    不幸的是，不良反應（體重增加、骨質(zhì)疏松/骨折風險、應用羅格列酮后心肌梗死風險的增加、應用吡格列酮后膀胱癌風險的增加）以及需要遠期治療的可能限制了其廣泛應用，而且羅格列酮在大多數(shù)國家已經(jīng)停產(chǎn)。吡格列酮仍然可用，目前的指南推薦組織活檢證實為晚期纖維化、不能夠采用或維持生活方式改變的、有代謝風險因素的老年患者使用。但糖尿病的患者或有心衰的患者使用時需謹慎。

    維生素E

    除了代謝綜合征的方面對肝臟的有益作用，我們也研究了肝臟特異性治療對NASH的作用。尤其是氧化應激對疾病的發(fā)病的作用，目前已經(jīng)開始了許多針對抗氧化劑的研究，主要是維生素E.維生素E包括8個生育酚，α-生育酚是最活躍的。它存在于細胞內(nèi)的磷脂雙分子層中，能夠通過自由基預防細胞內(nèi)非酶類成分的氧化。維生素E能夠抑制纖維化的活性，下調(diào)核因子（NF）-κB介導的肝內(nèi)炎癥通路。臨床前期體外和體內(nèi)試驗顯示，在兩個纖維化的模型當中，維生素E都能夠通過抑制凋亡通路和線粒體毒性來減輕肝臟損傷。

    非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者應用吡格列酮 vs 維生素E vs 安慰劑的試驗（PIVENS）是一樣本量最大、最新的研究，該試驗比較了吡格列酮和維生素E（800 IU/天）與安慰劑在非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者中的療效。據(jù)報道，維生素E可以改善NAFLD中除了纖維化以外的所有損傷。與服用安慰劑的患者相比，服用維生素E的患者NAS評分提高了至少2分。一個初步的研究提示，吡格列酮和維生素E的效果要優(yōu)于吡格列酮單藥治療，但是該研究的效力不足。這些在NAFLD成人患者中觀察到的令人鼓舞的陽性結(jié)果不能順推到兒童NAFLD患者中。在兒童NAFLD患者中進行的樣本量最大的試驗——兒童NAFLD的治療試驗（TONIC）將兒童和青少年隨機分配到維生素E組（800 IU/天）或二甲雙胍組（1 g/天）或安慰劑組，均治療2年。維生素E可以明顯改善肝細胞水腫，但是不能改善肝小葉炎癥、脂肪變性或纖維化。主要研究終點是ALT濃度的下降程度高于安慰劑組，但該試驗未達到這一研究終點。

    這些關于維生素E的研究結(jié)果需要結(jié)合新興的數(shù)據(jù)——維生素E能夠增加所有原因的死亡率：高劑量（400 IU/天）維生素E組（起始劑量150 IU/天）的患者死亡率要高出39/10000,而這一劑量比NASH試驗劑量要低的多。此外，維生素E治療會增加50歲左右男性前列腺癌的風險（35000位患者的大型試驗顯示），并使出血性休克的風險增加20%.鑒于這些風險，美國肝病研究協(xié)會指南推薦，非糖尿病的NASH患者可以考慮應用維生素E,但是糖尿病患者或兒童不可以。

    未完待續(xù)……