病毒性肝炎在我國(guó)相當(dāng)常見，乙型肝炎病毒 （HBV） 和丙型肝炎病毒 （HCV） 感染者分別為 2000 萬和 560 萬。肝炎患者的血小板減少發(fā)生率為 10.6%-17.7%,HCV 比 HBV 更易發(fā)生血小板減少（發(fā)生率分別為 17.7% 與 13.1%）。美國(guó)大規(guī)模統(tǒng)計(jì)資料顯示，HCV 患者的免疫性血小板減少癥發(fā)生率為 30.2/10萬，而在無病毒性肝炎者為 18.5/10萬。

    另一方面，免疫性血小板減少癥患者肝炎病毒感染率也高于其他人群，20%的免疫性血小板減少癥患者伴隨 HCV 感染。我國(guó)有學(xué)者報(bào)告，免疫性血小板減少癥患者的 HBsAg 陽性率為 14.7%,健康對(duì)照組為 9.5%.

    鑒于肝炎病毒感染與血小板減少密切相關(guān)，美國(guó)血液學(xué)會(huì)原發(fā)免疫性血小板減少癥 （ITP） 診治指南與國(guó)際 ITP 共識(shí)一致推薦對(duì)年長(zhǎng)的血小板減少患者常規(guī)進(jìn)行肝炎病毒檢測(cè)。病毒性肝炎血小板減少與免疫性血小板減少癥在發(fā)病機(jī)制與治療上既有相同之處，又有很大的區(qū)別。

    這個(gè)問題尚未引起足夠的重視。臨床醫(yī)生往往簡(jiǎn)單地參照免疫性血小板減少癥方案對(duì)病毒性肝炎血小板減少患者進(jìn)行治療。近年來在病毒性肝炎血小板減少的機(jī)制與治療研究上取得了一些重要進(jìn)展，綜述如下。

    一、病毒性肝炎血小板減少的發(fā)病機(jī)制

    病毒性肝炎血小板減少的機(jī)制比較復(fù)雜，除并發(fā)免疫性血小板減少癥外，還與多種因素有關(guān)。

    1.免疫性血小板破壞：肝炎病毒（特別是 HCV）感染可引起機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，產(chǎn)生自身抗體并誘發(fā)混合型冷球蛋白血癥、干燥綜合征、關(guān)節(jié)炎與自身免疫性血小板減少等自身免疫性疾病。

    Panzer 等用直接單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù) （MAIPA） 檢測(cè)了 48 例 HCV 患者的抗血小板膜糖蛋白 （GP） 抗體，陽性率達(dá) 66%（以抗 GPⅢa 為主），抗病毒治療后抗體減少或消失。這表明 HCV 與抗血小板膜 GP 抗體的產(chǎn)生直接相關(guān)。

    有人進(jìn)一步研究其分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，HCV 能與血小板膜 CD81 受體特異性結(jié)合形成新的抗原，機(jī)體產(chǎn)生的抗 HCV- CD81 復(fù)合物抗體導(dǎo)致血小板破壞。此外，Zhang 等通過噬菌體展示肽庫掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn) HCV 的 coreenvelope 1 結(jié)構(gòu)與血小板 GPⅢa 的 49-66 氨基酸序列有高度的同源性，HCV 血小板減少患者的血清與 core envelope 1 高親和性結(jié)合。

    他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，NZB/WFI 小鼠在注射重組 core envelope 1 蛋白后產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，同時(shí)發(fā)生血小板減少。這說明 HCV 的 core envelope 1 通過與血小板 GPllla49-66 的類似結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生抗血小板的交叉抗體，引起血小板減少。

    2.肝炎病毒對(duì)骨髓的抑制：E1 Barbary 等在慢性 HCV 感染者的骨髓體外短期巨核前體細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，巨核細(xì)胞集落形成單位 （CFU-meg） 受到抑制，且抑制程度與血小板計(jì)數(shù)以及血清 TPO 水平呈正相關(guān)。de Almeida 等研究結(jié)果表明，60% 的 HCV 感染者有血小板減少，而陰性者僅 35% 有血小板減少，這表明 HCV 與血小板減少直接有關(guān)。

    3.脾功能亢進(jìn)：慢性肝炎患者往往伴有不同程度的脾臟腫大，在合并肝硬化時(shí)更為顯著。門脈高壓所致的脾臟淤血是脾臟腫大的主要原因。大量血小板在脾臟淤滯，同時(shí)脾功能亢進(jìn)時(shí)單核一巨噬細(xì)胞增生活躍，吞噬血小板能力增強(qiáng)。肝炎患者的脾臟大小與外周血血小板計(jì)數(shù)往往呈負(fù)相關(guān)。

    長(zhǎng)期以來人們一直認(rèn)為脾功能亢進(jìn)是病毒性肝炎患者血小板減少的主要原因，但有些患者無明顯脾腫大，而大約 1/3 脾腫大患者的血小板計(jì)數(shù)基本正常，部分患者在脾切除后血小板計(jì)數(shù)也未能恢復(fù)正常，因此脾腫大并不是肝炎患者血小板減少的唯一原因。

    4.TPO 合成減少：TPO 主要由肝細(xì)胞合成。TPO 通過與骨髓巨核細(xì)胞系的 TPO 受體 （c-Mp1） 結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟以及血小板生成。肝細(xì)胞合成 TPO 減少導(dǎo)致了外周血血小板的減少。在肝臟破壞或肝細(xì)胞功能受損時(shí) TPO 水平與血小板計(jì)數(shù)均明顯低于正常，并與肝臟受損程度相關(guān)。

    Olariu 等對(duì) HCV 伴血小板減少患者進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)在血小板輕度減少時(shí)以血小板免疫性破壞為主，而血小板嚴(yán)重減少往往是由于血小板免疫性破壞與骨髓巨核細(xì)胞抑制共同作用的結(jié)果，血小板減少的程度與肝酶水平、病毒負(fù)荷以及肝纖維化密切相關(guān)。

    二、病毒性肝炎血小板減少的臨床特點(diǎn)

    病毒性肝炎伴血小板減少相當(dāng)常見，主要發(fā)生在中老年患者。血小板計(jì)數(shù)通常為輕或中度降低，僅個(gè)別患者低至 10×109/L.血小板減少的程度與肝臟損害以及纖維化的嚴(yán)重性直接相關(guān)。病毒性肝炎血小板減少的臨床表現(xiàn)與免疫性血小板減少癥相同，以皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、鼻出血與齒齦出血為主。

    一般認(rèn)為，HCV 并發(fā) ITP 患者的出血可能性低于不伴 HCV 者，但發(fā)生嚴(yán)重出的患者比例 （25%） 高于后者（10%） .我國(guó)的資料顯示這兩組患者在血小板計(jì)數(shù)與出血程度上沒有差異。

    三、病毒性肝炎血小板減少的治療

    ITP 的治療較為單一并已規(guī)范化。由于病毒性肝炎血小板減少牽涉到肝炎與血小板減少兩方面的問題，對(duì)其中一方面的治療可能加重另一方面的病情，臨床醫(yī)生往往處于兩難的選擇，增加了治療上的困難。

    1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是 ITP 的主要一線藥物，但對(duì)病毒性肝炎伴 ITP 患者的效果相對(duì)較差，有效率約 50%.長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)使肝炎病毒**趨于活躍，加重肝臟損害。

    Rajan 等用**治療 HCV 陽性血小板減少患者，7 例患者中有 6 例 HCV 病毒數(shù)量增加伴肝酶升高，2 例有血清膽紅素增高。因此臨床醫(yī)生對(duì)病毒性肝炎血小板減少患者采用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)慎重考慮，對(duì)血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L 且出血傾向不嚴(yán)重的患者盡量避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

    2.靜脈丙種球蛋白 （IVIG）：IVIG 抑制單核巨噬細(xì)胞清除包被抗體血小板的作用；按 ITP 常規(guī)劑量 1.0 g.kg-1.d-1,連用 2d,可使 2/3 的病毒性肝炎伴 ITP 患者血小板數(shù)上升，但僅維持 1-2 周，故主要適用于重癥患者。

    3.免疫抑制劑：用于治療慢性 ITP 的免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、CsA、霉酚酸酯、利妥昔單抗）均對(duì)肝臟有毒性作用，并可能促使肝炎病毒**。

    這類藥物不推薦作為病毒性肝炎伴 ITP 患者的常規(guī)治療，僅用于有明顯出血的頑固性病例。脾切除對(duì)部分頑固性病毒性肝炎伴 ITP 患者有效，但應(yīng)結(jié)合肝功能、肝硬化與門脈高壓等因素綜合考慮后再確定是否需要手術(shù)。

    4.抗肝炎病毒治療：干擾素α通過增加機(jī)體 NK 細(xì)胞的數(shù)量與功能抑制肝炎病毒的**，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用，是目前治療慢性病毒性肝炎首選的藥物之一。干擾素α主要通過加強(qiáng)肝炎病毒的滅活與減輕肝臟炎癥反應(yīng)，有助于血小板生成的恢復(fù)。但干擾素本身對(duì)骨髓有直接抑制作用，可引起血小板減少。

    因此干擾素對(duì)病毒性肝炎伴 ITP 是一把雙刃劍。部分活動(dòng)性肝炎患者因血小板水平過低不適合抗病毒治療或在抗病毒治療過程中因血小板減少不得不減量或停藥。Iga 等用干擾素α治療 22 例 HCV 并發(fā) ITP 患者，其中 12 例患者 HCV RNA 水平降低、肝功能改善，同時(shí)血小板計(jì)數(shù)升高；其他 10 例未見抗病毒效果患者的血小板減少加重。

    這說明干擾素α只有在發(fā)揮抗病毒作用的同時(shí)才能使血小板計(jì)數(shù)增高。也有人提出，較長(zhǎng)時(shí)間 （24 周） 干擾素治療升高血小板的作用效果比短時(shí)間（4-16 周）用藥更明顯，療效持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。值得注意的是，干擾素在個(gè)別患者可能造成嚴(yán)重的血小板減少與出血，停藥后可恢復(fù)正常。

    此外，利巴韋林也是一種廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物。干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，已成為病毒性肝炎標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，在多數(shù)患者可以有效地清除病毒。綜合分析資料表明，單用普通干擾素對(duì)慢性 HCV 患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率 （sustained virological response,SVR） 為 14%,單用聚乙二醇干擾素患者的 SVR 為 31%,而干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥患者的 SVR 達(dá) 55%.

    5.TPO 類似物：血小板自身抗體不僅造成血小板過度破壞，還可導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞增殖和成熟障礙，使血小板生成減少。TPO 通過**巨核細(xì)胞成熟增殖與血小板生成使外周血血小板數(shù)增加。目前主要有兩種 TPO 類似物，一種為重組的肽體制劑羅米司亭 （romiplostim），另一種為小分子非肽類似物艾曲波帕 （eltrombopag）。

    這兩個(gè)藥物均已成為慢性 ITP 重要的治療藥物。TPO 類似物對(duì)病毒性肝炎血小板減少也同樣有效，使得一些因血小板減少無法用抗病毒藥物的患者能接受治療。

    McHutchison 等用三種劑量 （30、50、75 mg） 艾曲波帕治療 HCV 血小板減少，4 周后分別有 75%、79% 與 95% 的患者血小板計(jì)數(shù)明顯上升，分別有 36%、53% 與 65% 的患者完成了干擾素與利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療；而在未服用艾曲波帕對(duì)照組中僅 6% 患者完成抗病毒治療。

    在一個(gè)最新的多中心、隨機(jī)對(duì)照與雙盲法的Ⅲ期臨床研究中，HCV 合并血小板減少的患者服用艾曲波帕或安慰劑，同時(shí)給予聚乙二醇化干擾素 a2a 與利巴韋林（ENABLE 1 方案）或聚乙二醇化干擾素α2b 與利巴韋林（ENABLE 2 方案），結(jié)果 ENABLE 1 治療組 6g% 的患者 PLT 增高至 50×l09/L,未用艾曲波帕的對(duì)照組僅為 15%;ENABLE 2 治療組的 81% 患者血小板數(shù)持續(xù)增高，對(duì)照組為 23%.此外，ENABLE 1 治療組與 ENABLE 2 組各有 23% 與 1g% 的患者 HCV 病毒被控制，而對(duì)照組分別為 14% 與 13%.這個(gè)結(jié)果清楚地表明，艾曲波帕升高血小板的作用使原本不適合抗病毒治療的患者可以接受干擾素治療，提高了抗 HCV 的有效性，但個(gè)別患者因肝酶升高而被迫停藥。美國(guó) FDA 最近已正式批準(zhǔn)艾曲波帕用于慢性 HCV 血小板減少。

    四、結(jié)語

    病毒性肝炎易并發(fā)血小板減少，而相當(dāng)一部分 ITP 患者的發(fā)病與病毒性肝炎有關(guān)，因此對(duì)成人 ITP 患者均應(yīng)做肝炎病毒的檢測(cè)。病毒性肝炎血小板減少的發(fā)病機(jī)制比 ITP 復(fù)雜，也增加了治療的困難，需要從抗病毒與治療血小板減少兩方面考慮，這兩種治療往往相互矛盾。

    臨床醫(yī)生應(yīng)重視病毒性肝炎血小板減少與 ITP 在治療上的區(qū)別，根據(jù)患者的肝臟損害程度、病毒負(fù)載量、血小板水平、出血嚴(yán)重程度與藥物不良反應(yīng)等多種因素進(jìn)行個(gè)體化處理。TPO 類似物與抗病毒藥物聯(lián)合治療具有較好的效果，將會(huì)成為病毒性肝炎血小板減少治療的主要方法。

    文章摘自《中華血液學(xué)雜志》2014年7月第35卷第7期作者：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 王兆鉞