實(shí)現(xiàn)持久免疫控制是CHB治療的關(guān)鍵

    基于乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染可進(jìn)展成為肝硬化、失代償肝病以及肝細(xì)胞肝癌（HCC），HBV感染所誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致肝臟損傷的主要機(jī)制。因 此，最大限度地長(zhǎng)期持續(xù)抑制或清除HBV可改善HBV慢性感染患者的肝臟炎癥及纖維化，降低肝硬化、HCC及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和 延長(zhǎng)生存時(shí)間。，近年來肝病專家已達(dá)成共識(shí)，即抗病毒治療是慢性乙型肝炎（CHB）最根本的治療方法，而實(shí)現(xiàn)持久免疫控制從而達(dá)到持久應(yīng)答是CHB治療的關(guān)鍵。
 

    免疫控制狀態(tài)即指患者能夠依靠自身的免疫功能，而無需藥物的幫助即可強(qiáng)有效地抑制HBV復(fù)制，而乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的血清學(xué)轉(zhuǎn)換是實(shí)現(xiàn)持久免疫控制的關(guān)鍵。

    對(duì)于HBeAg（+）CHB患者，持久的免疫控制表現(xiàn)為抗病毒治療結(jié)束后仍能保持持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。因此，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是免疫控制的臨床標(biāo)志。

    干擾素治療可實(shí)現(xiàn)持久免疫控制

    干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)及其RGT策略

    干擾素（IFN）是目前被批準(zhǔn)用于治療HBV感染的藥物中同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用和抗病毒作用的藥物。與核苷（酸）類似物相比，IFN具有療程固定、不產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高以及應(yīng)答持久等優(yōu)點(diǎn)。使用IFN治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后，可改善肝臟的組織學(xué)表現(xiàn)，顯著降低肝硬化和HCC的發(fā)生率，從而提高患者的生存率。

    在CHB患者IFN治療過程中，遵循應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）策略，臨床醫(yī)生可以根據(jù)CHB患者的應(yīng)答情況，及時(shí)調(diào)整治療方案，從而優(yōu)化治療效果，實(shí)現(xiàn)持久免疫控制。優(yōu)化治療的主要措施有聯(lián)合核苷（酸）類似物治療或延長(zhǎng)干擾素治療療程等。但優(yōu)化治療的可行性取決于藥物治療后，是否能根據(jù)其早期療效預(yù)測(cè)藥物的遠(yuǎn)期療效，以及判定早期療效的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    綜上所述，實(shí)施RGT方案可以使更多的CHB患者獲得持久的免疫控制。

    選擇優(yōu)勢(shì)患者是IFN治療的關(guān)鍵

    在HBeAg（+）CHB患者中選擇優(yōu)勢(shì)患者是干擾素治療的關(guān)鍵。

    可預(yù)測(cè)患者較易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的因素包括：基線低血清HBVDNA水平、高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、較高的肝臟炎癥活動(dòng)程度以及HBV基因型。此外，相對(duì)年輕（包括青少年患者）、初次出現(xiàn)HBV免疫清除、希望近年內(nèi)生育、期望短期完成治療、初次接受抗病毒治療的患者也是應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行IFN治療的對(duì)象。

    HBsAg定量可有效預(yù)測(cè)持久免疫控制

    對(duì)于HBeAg（+）患者，IFN治療過程中血清HBeAg、HBsAg、HBVDNA水平均可預(yù)測(cè)患者的治療應(yīng)答，其中以血清HBsAg定量水平的變化可預(yù)測(cè)IFN停藥后持久應(yīng)答的證據(jù)最充分。
HBsAg可反應(yīng)肝內(nèi)受感染細(xì)胞的狀態(tài)。多項(xiàng)臨床研究表明，HBsAg水平與患者對(duì)聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療的持久應(yīng)答明顯相關(guān)。治療過程中HBsAg定量下降可早期預(yù)測(cè)持久免疫控制，因此HBsAg定量可作為患者獲得持久免疫控制的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)效IFNα-2a治療399例HBeAg（+）患者48周，停藥后隨訪24周的臨床研究表明，治療24周時(shí)HBsAg＜1500IU/ml的患者，其停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率最高為54%，HBsAg＞20000IU/ml組患者停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為15%。

    而另一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)效IFNα-2a治療HBeAg（+）患者48周，停藥后隨訪24周的臨床研究也顯示，治療24周時(shí)HBsAg低水平（<1500IU/ml）的患者，其停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)57%，較中等水平組（1500~20000IU/ml）及高水平組（＞20000IU/ml）有顯著差異。

    最新一項(xiàng)研究也表明長(zhǎng)效IFNα-2a治療24周時(shí)HBsAg定量可預(yù)測(cè)患者停藥后持久應(yīng)答。研究結(jié)果顯示，治療24周時(shí)HBsAg＜1500IU/ml的患者中，45%在治療48周停藥6個(gè)月后獲得了HBeAg清除且HBVDNA＜2000IU/ml。

    另一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)效IFNα-2a的臨床研究顯示，治療24周HBsAg＜1500IU/ml且HBVDNA＜105copies/ml的早期應(yīng)答患者，其治療48周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率最高，可達(dá)33.3%，且停藥后24周時(shí)其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可持續(xù)升高至48.5%。

    同時(shí)幾項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)效IFN治療HBeAg（+）CHB患者的臨床研究表明，延長(zhǎng)IFN治療時(shí)間至72周甚至96周，可顯著提高患者停藥24周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg清除率。然而，延長(zhǎng)IFN治療主要是針對(duì)早期對(duì)IFN治療有一定的應(yīng)答患者或追求更高的治療目標(biāo)即HBsAg血清清除或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而非盲目延長(zhǎng)。

    此外，另有研究表明IFN聯(lián)合核苷（酸）類似物治療停藥后，患者HBsAg清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率穩(wěn)步遞增。但此結(jié)論尚需更大樣本量及多中心的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。

    目前，對(duì)于HBeAg（+）患者，基于HBsAg定量的RGT策略如表所示。
 

    小結(jié)

    綜上所述，如何使更多CHB患者達(dá)到HBV的持久免疫控制，降低肝硬化和HCC等肝病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，仍然是臨床醫(yī)師面臨的主要難題。因此，基于免疫控制的治療方案應(yīng)當(dāng)作為CHB患者的一線治療方案，而持久免疫控制是其治療的關(guān)鍵。獲得持久免疫控制對(duì)CHB患者意義重大，其不僅可以使患者擺脫長(zhǎng)期用藥，而且可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的長(zhǎng)期控制，帶來良好的預(yù)后。
實(shí)現(xiàn)持久免疫控制是CHB臨床治療的理想終點(diǎn)，也是臨床工作者追求的目標(biāo)。然而，為獲得持久免疫控制，可能需要比目前指南制定更長(zhǎng)的療程。

    總之，隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，臨床經(jīng)驗(yàn)的進(jìn)一步積累，以及RGT策略的應(yīng)用在更大范圍內(nèi)得以推廣，相信會(huì)有更多關(guān)于優(yōu)化治療的問題被認(rèn)識(shí)和解決。