第二炮兵總醫(yī)院  李全民
 

    蛋白尿不僅是糖尿病腎病的突出特征和診斷條件，也是影響糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素，并且是糖尿病腎病治療的核心環(huán)節(jié)。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的慢性腎臟疾病新分期標(biāo)準(zhǔn)中，在原有腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）分期的基礎(chǔ)上，將eGFR和尿蛋白結(jié)合，制定了新的分期方法，這種新的分期方法對(duì)腎臟疾病的終點(diǎn)事件和死亡有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，也充分體現(xiàn)尿蛋白在糖尿病腎病病情進(jìn)展中的重要作用，因此減少蛋白尿是延緩糖尿病腎病病情進(jìn)展的重要治療措施。

    目前，減少糖尿病腎病蛋白尿的主要治療措施是應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑，許多研究結(jié)果顯示，RAS抑制劑可以降低蛋白尿、延緩糖尿病腎病進(jìn)展速度。為鞏固蛋白尿減少的治療效果，指南建議血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）應(yīng)該用至降壓允許的最大劑量，但臨床工作中看到應(yīng)用RAS抑制劑減少蛋白尿常常不能達(dá)到很好的治療效果。因此，研究更多減少蛋白尿的治療措施，是延緩糖尿病腎病進(jìn)展的熱點(diǎn)。近年來(lái)，減少糖尿病腎病大量蛋白尿的研究主要集中在下列幾個(gè)方面。

    內(nèi)皮素受體拮抗劑

    內(nèi)皮素受體拮抗劑通過(guò)擴(kuò)張血管、增加一氧化氮合酶等流體動(dòng)力學(xué)機(jī)制及抗氧化、抗炎等非流體動(dòng)力學(xué)機(jī)制減少蛋白尿。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小型臨床研究證實(shí)了內(nèi)皮素受體拮抗劑減少蛋白尿的作用。但在多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在ACEI/ARB基礎(chǔ)上加用內(nèi)皮素受體拮抗劑，雖然可以減少蛋白尿，但終因會(huì)導(dǎo)致體液潴留及心血管疾病事件增加而提前終止研究。近期發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB+小劑量?jī)?nèi)皮素受體拮抗劑，可以顯著減少糖尿病腎病患者蛋白尿，而不增加水腫風(fēng)險(xiǎn)。

    舒洛地特

    舒洛地特是一種外源性糖胺聚糖，可以通過(guò)抑制肝素酶-1、減少高血糖和對(duì)腎小球毛細(xì)血管基底膜（GBM）的破壞作用，協(xié)助恢復(fù)GBM和腎小球系膜上的糖蛋白和電荷屏障，通過(guò)抑制高糖介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)，從而減少腎小球系膜基質(zhì)和膠原表達(dá)。許多研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)糖尿病腎病具有很好的降低蛋白尿的作用，但近期發(fā)表的一個(gè)多中心研究顯示，1248例糖尿病腎病大量蛋白尿患者，在RAS抑制劑基礎(chǔ)上應(yīng)用舒洛地特，并沒(méi)有減少肌酐倍增及腎臟終點(diǎn)事件，研究提前終止。

    巴比索隆

    巴比索隆是一種最有效的抗氧化基因轉(zhuǎn)錄因子活化劑，通過(guò)激動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf-2）達(dá)到抗氧化作用，是近年來(lái)降低糖尿病腎病蛋白尿研究的熱點(diǎn)。但2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表涉及2148例糖尿病腎病酮癥酸中毒Ⅳ期的臨床研究，由于巴比索隆組心血管事件增加，研究提前終止。

    雷公藤多苷

    雷公藤多苷在狼瘡性腎炎及原發(fā)性腎小球腎炎患者中已廣泛應(yīng)用，其減少蛋白尿的主要機(jī)制是抗炎、抗免疫。在糖尿病腎病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷與纈沙坦比較，具有更好的降低尿蛋白、延緩腎功能的作用。國(guó)內(nèi)小樣本研究顯示，雷公藤多苷治療糖尿病腎病有顯著減少尿蛋白的作用，但這種結(jié)論還有待多中心臨床研究證實(shí)。

    維生素D受體激活劑

    流行病學(xué)研究顯示，2型糖尿病患者維生素D3水平較低的人群，微量白蛋白尿的發(fā)生率較高。VITAL研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D3受體激動(dòng)劑帕立骨化醇治療糖尿病腎病患者，可以降低尿蛋白20%,對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。

    糖基化終末產(chǎn)物受體拮抗劑

    研究顯示，ACEI或ARB+糖基化終末產(chǎn)物受體拮抗劑匹馬吉定可以顯著減少糖尿病腎病蛋白尿，延緩腎功能惡化。

    二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

    研究顯示，部分DPP-4抑制劑具有減少糖尿病腎病蛋白尿的作用。利格列汀的Ⅲ期臨床研究顯示，糖尿病腎病患者在應(yīng)用ACEI或ARB的基礎(chǔ)上應(yīng)用利格列汀可以降低蛋白尿30%左右，而且這種減少尿蛋白作用不依賴降糖作用。因此，目前正在進(jìn)行一些利格列汀對(duì)腎臟終點(diǎn)事件影響的研究。

    小 結(jié)

    總之，減少蛋白尿是延緩糖尿病腎病進(jìn)展的重要措施，是糖尿病防止腎病研究的熱點(diǎn)，但是目前的研究靶點(diǎn)離臨床治療仍有一定距離，有待同道們共同攻克。