原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，以肝細(xì)胞性肝癌最為常見，在我國此型約占90%;其次是膽管細(xì)胞癌和混合性癌。

    我國是肝癌發(fā)病大國，肝癌發(fā)病人數(shù)占全世界發(fā)病總數(shù)的55%.絕大多數(shù)肝癌患者發(fā)病隱匿、早期診斷困難，大多數(shù)患者在確診時已是局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除率低，治療主要依賴非手術(shù)治療。

    化療在肝癌的非手術(shù)治療中占有重要地位，主要方式為全身化療和化療相關(guān)治療，如肝動脈栓塞化療等?？ㄅ嗨麨I等新一代細(xì)胞毒性藥物應(yīng)用于臨床后顯著提高了肝癌療效，同時進一步推動了肝癌系統(tǒng)性全身化療的研究。近年來，分子靶向治療藥物的問世也給肝癌治療帶來了希望。本文針對近年來肝癌的化療藥物聯(lián)合治療、化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物治療的研究進展作一闡述。

    化療藥物聯(lián)合治療

    卡培他濱聯(lián)合順鉑

    研究一Shim等回顧性分析178例肝細(xì)胞性肝癌患者資料，90%為Ⅳ期患者，評價卡培他濱聯(lián)合順鉑的療效。

    結(jié)果顯示，總緩解率為19.7%,45.0%患者腫瘤生長得到控制。中位疾病進展時間（TTP）為2.8個月，中位總生存（OS）為10.5個月；血清AFP<400ng/ml,CLIP評分≤2、單結(jié)節(jié)性肝內(nèi)腫瘤或殘留肝內(nèi)腫瘤合并肝外腫瘤患者的療效明顯較高（P<0.05）。

    研究提示，在不考慮肝外腫瘤狀態(tài)的前提下，卡培他濱聯(lián)合順鉑方案對于單結(jié)節(jié)或無殘留肝內(nèi)腫瘤的肝細(xì)胞性肝癌患者具有一定療效。

    研究二Lee等評價卡培他濱聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性肝癌患者的療效和安全性。研究納入32例轉(zhuǎn)移性肝癌患者，中位年齡為53歲，口服卡培他濱2000mg.m-2.d-1,服用2周后停用1周；順鉑60mg/m2、d1,每3周重復(fù)。

    結(jié)果顯示，總緩解率為6.3%,疾病控制率（DCR）為34.4%;中位TTP為2個月，中位OS為12.2個月；3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少（7.6%）、中性粒細(xì)胞減少（4.3%）、貧血（2.1%）；3/4級非血液學(xué)不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高（12.9%）、黃疸（3.2%）、黏膜炎（3.2%）和惡心（3.2%）。

    研究提示，卡培他濱與順鉑聯(lián)合化療對于一線治療后轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞性肝癌患者有溫和抗腫瘤療效，不良反應(yīng)可耐受。

    吉西他濱聯(lián)合鉑類

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑Taieb等采用該方案治療21例肝癌患者，11例患者在第1天接受吉西他濱1000mg/m2,第2天奧沙利鉑100mg/m2（GEMOX-1）；另外10例患者在第1天接受吉西他濱1500mg/m2,奧沙利鉑85mg/m2（GEMOX-2）。結(jié)果顯示，緩解率（RR）約為19%,疾病控制率（DCR）約為70%,中位OS為10——11個月；化療可耐受，主要不良反應(yīng)為血小板減少；GEMOX-2較GEMOX-1的不良反應(yīng)嚴(yán)重。

    吉西他濱聯(lián)合順鉑UkaK等采用系統(tǒng)的吉西他濱化療聯(lián)合動脈內(nèi)小劑量順鉑和5-氟脲嘧啶（GEMFP）方案對無法切除的肝細(xì)胞性肝癌患者進行臨床試驗。

    結(jié)果顯示，客觀緩解率為57%;7例患者均發(fā)生白細(xì)胞減少，其中6例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，1例還發(fā)生血小板減少和貧血。GEMFP方案或有潛在治療無法切除的進展期肝細(xì)胞性肝癌的作用，但也有嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)。

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄洛替尼Patt等采用該方案治療肝細(xì)胞性肝癌。結(jié)果顯示，入組的26例患者中，1例PR,10例SD,9例PD.中位生存時間為196d,中位PFS為149d,1年生存率為40%;3級不良反應(yīng)為疲乏、嗜中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少、腹瀉。研究表明，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄洛替尼治療肝癌有效，但仍需大量臨床數(shù)據(jù)。

    FOL**4方案

    **第八一醫(yī)院秦叔逵教等開展的Ⅲ期臨床研究（EACH），在亞洲晚期肝癌患者中對比FOL**方案與多柔比星系統(tǒng)化療。

    該研究共入組371例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌患者，隨機接受FOL**4（奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣）方案或多柔比星治療。主要終點是OS,次要終點包括PFS、RR、DCR及安全性等。結(jié)果顯示，F(xiàn)OL**組、多柔比星組的OS分別為6.5個月和4.9個月（P=0.04），PFS分別為3.0個月和1.8個月（P=0.0003），客觀緩解率分別為8.7%和2.8%（P=0.01），DCR分別為53.3%和32.6%（P<0.0001）；FOL**組除輕微的手足麻木外，其他不良反應(yīng)與多柔比星組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    該項肝癌系統(tǒng)化療的大型臨床試驗，是目前全球入組例數(shù)最多的國際多中心隨機對照研究，首次證明系統(tǒng)化療對于晚期肝癌患者具有生存益處。

    化療聯(lián)合分子靶向藥物

    化療聯(lián)合貝伐珠單抗

    貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。

    貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑Sun研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑治療晚期肝細(xì)胞性肝癌，即采用貝伐珠單抗5mg/kg、d1;奧沙利鉑130mg/m2、d1;卡培他濱825mg/m2、d1——14,21d為1個周期。結(jié)果顯示，中位PFS為6.8個月，中位OS為9.8個月，20%患者達(dá)PR,DCR為77.5%,主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)損傷和疲勞。

    研究提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑治療晚期肝細(xì)胞性肝癌患者的有效性和安全性良好。

    貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱Hsu等對45例組織學(xué)證實或臨床診斷為進展期肝細(xì)胞性肝癌患者給予為期3周的貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱的治療，其中貝伐珠單抗7.5mg/kg、1次/d,d1;卡培他濱800mg、2次/d,d1——14.總緩解率為9%,DCR為52%;中位PFS為2.7個月，OS為5.9個月；患者無3/4級血液學(xué)不良反映出現(xiàn)，治療相關(guān)3/4級非血液不良反應(yīng)包括腹瀉（4%）、惡心（2%）、胃腸道出血（9%）和手足綜合征（9%）。

    研究提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療進展期肝細(xì)胞性肝癌患者顯示良好的耐受性和適度的抗腫瘤效應(yīng)。

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗Zhu等通過Ⅱ期研究顯示，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑以及貝伐珠單抗（GEMOX）對于肝細(xì)胞性肝癌患者具有確切的效果和抗腫瘤效應(yīng)。

    病理學(xué)證明為無法切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞性肝癌患者進入該試驗。周期1（14d）：單獨靜脈注射貝伐珠單抗10mg/kg,d1.周期2（28d）：靜脈注射貝伐單抗10mg/kg,d1、15;吉西他濱1000mg/m2、奧沙利鉑85mg/m2,d2、16.

    結(jié)果顯示，33例患者參與試驗，其中30例患者有效?？陀^反應(yīng)率為20%,27%的患者為穩(wěn)定疾病；中位OS為9.6個月，PFS為5.3個月；最常見的治療相關(guān)3/4級不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和疲倦。

    薈萃分析Fang在2013年薈萃分析了8項貝伐珠單抗治療肝癌的臨床試驗，共300例患者。治療方案有貝伐珠單抗單獨使用，或與厄洛替尼、卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合使用。

    5項臨床試驗報道，患者中位PFS在5.3——9個月，中位OS在5.9——13.7個月，DCR為51.1%——76.9%,腫瘤反應(yīng)率和部分緩解率約為20%;3/4級不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高（13%）、疲乏（12%）、高血壓（10%）、腹瀉（8%）、中性粒細(xì)胞減少（5%），少數(shù)患者出現(xiàn)腸道出血。

    研究提示，貝伐珠單抗治療晚期肝細(xì)胞性肝癌有效且不良反應(yīng)能耐受，但仍需要Ⅲ期臨床研究進一步證實。

    化療聯(lián)合西妥昔單抗

    西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點為表皮生長因子受體。

    AsnaciosA等入組45例未治療的進展期肝細(xì)胞性肝癌患者，給予西妥昔單抗治療，起始劑量為400mg/m2,隨后改為250mg/m2、每周1次；吉西他濱1000mg/m2、d1;奧沙利鉑100mg/m2、d2,每2周重復(fù)，直至疾病進展、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者拒絕。

    結(jié)果顯示，有效率為20%,40%患者達(dá)SD;PFS和OS分別為4.7個月和9.5個月，1年生存率為40%;3/4級不良反應(yīng)反應(yīng)包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑方案對預(yù)后不良的肝細(xì)胞性肝癌患者有效，并且不良反應(yīng)可以控制。

    化療聯(lián)合索拉非尼

    索拉非尼是多靶點多激酶抑制劑，包括Raf激酶、VEGR-2、VEGFR-3、PDGFR、KIT和FLT-3,可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤血管的生成。

    索拉非尼聯(lián)合多柔比星Richly等評價18例不可手術(shù)切除肝細(xì)胞性肝癌患者的索拉非尼聯(lián)合多柔比星療效。方案為索拉非尼400mg、2次/d,第4天開始服用；多柔比星60mg/m2、d1,每21天重復(fù)，共6周期。停用多柔比星后繼續(xù)口服索拉非尼400mg、2次/d.結(jié)果顯示，DCR為69%,3/4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、腹瀉。

    索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑今年ASCO年會報道索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療晚期肝細(xì)胞性肝癌的小樣本單臂多中心研究，入組51例均為BCLC分期C期患者。結(jié)果顯示，部分緩解率16%,62%患者腫瘤穩(wěn)定超過8周，中位腫瘤進展時間為5.29個月，中位PFS為5.26個月，中位生存時間11.73個月。但仍需索拉非尼單藥的隨機對照試驗驗證。

    作者  青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院  梁軍  劉自民  潘華政