腫瘤維持治療并不是一個(gè)全新的概念，概念最初來(lái)源于結(jié)核病治療的經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)在白血病的治療中得以應(yīng)用。目前很多實(shí)體瘤治療中都會(huì)應(yīng)用維持治療的概念，例如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等。“腫瘤維持治療”是指對(duì)接受若干個(gè)療程聯(lián)合治療后疾病無(wú)進(jìn)展（CR、PR或SD好轉(zhuǎn)）的患者，為鞏固療效而采取的進(jìn)一步治療。經(jīng)典的模式是保留其中一個(gè)藥作為維持治療（Continuation-Maintenance）直至疾病進(jìn)展，另一種方式是換藥維持（Switch-Maintenance）。
 

    乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。盡管目前早期乳腺癌的5年總生存（OS）率提高至85%以上，成為可根治性疾病，但仍有約20%——30%的患者成為晚期乳腺癌。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（**）仍是不可治愈的疾病，治療目的為減輕癥狀，提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存。但是隨著研究深入和治療手段的進(jìn)步，2003年，世界衛(wèi)生組織就提出將惡性腫瘤作為一種慢性疾病，2011年圣安東尼奧國(guó)際乳腺大會(huì)也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)晚期乳腺癌“慢性病”治療的理念。因此晚期乳腺癌需要轉(zhuǎn)變現(xiàn)有治療策略，將其作為“慢性病”進(jìn)行長(zhǎng)期的治療和管理。而這些也正契合了維持治療的治療策略。所以說(shuō)對(duì)于維持治療理念，目前是有共識(shí)的，如何進(jìn)行維持治療，包括患者的選擇、方案的選擇等，還需要更多更深入的研究。

    一、維持治療也應(yīng)遵循乳腺癌分類(lèi)治療原則

    隨著對(duì)分子腫瘤學(xué)研究的深入，現(xiàn)在認(rèn)為乳腺癌不再是單一疾病，根據(jù)基因分析或免疫組化的結(jié)果可以分為不同亞型，而這些亞型具有不同的生物學(xué)特性，治療策略也不盡相同。2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專(zhuān)家組達(dá)成共識(shí)，根據(jù)乳腺癌組織雌激素受體、HER-2和Ki-67狀態(tài)分為五大類(lèi)：即Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽(yáng)性型、三陰性型和其他特殊類(lèi)型。因此，我們對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療也采用根據(jù)分子分型分類(lèi)治療的原則。對(duì)于激素受體陽(yáng)性的患者，內(nèi)分泌治療有效后的維持治療雖然無(wú)數(shù)據(jù)支持，但已經(jīng)成為臨床專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)共識(shí)。HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療有效后，如果出現(xiàn)不能耐受的化療不良反應(yīng)，采用曲妥珠單抗單藥維持治療，也是臨床中通常采用的做法，且在一些臨床研究中也證實(shí)是行之有效的。

    對(duì)于HER2陰性、激素受體陰性或激素受體陽(yáng)性但內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳癌，我們首選化療。臨床中經(jīng)常發(fā)生的一幕是：一位激素受體陰性、HER2陰性的乳癌患者，手術(shù)后若干年出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，此時(shí)醫(yī)生會(huì)告訴她需要接受化療；患者馬上就會(huì)問(wèn)道“醫(yī)生，我需要進(jìn)行多長(zhǎng)時(shí)間的化療”.這個(gè)問(wèn)題對(duì)于不同的醫(yī)生一定有不同的答案，有的醫(yī)生回答是接受4——6個(gè)月的治療然后停止觀察，直至疾病再次進(jìn)展后再治療，有的醫(yī)生會(huì)回答，目前無(wú)法確定進(jìn)行多長(zhǎng)時(shí)間治療，有賴于療效和耐受性。兩種回答哪個(gè)是對(duì)的？

    基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”的理念，我們提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的治療模式，即對(duì)于適合化療的患者，晚期乳腺癌一線化療6——8個(gè)周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復(fù)發(fā)，取代原有“停止化療，等待復(fù)發(fā)”的治療模式，使用“細(xì)水長(zhǎng)流”的治療策略，達(dá)到“延年益壽”的治療目的。確立了維持化療的理念后，面臨的問(wèn)題就是如何選擇維持化療方案。
 

    二、維持化療方案如何選擇？

    在以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主打藥物的時(shí)代，Coates等研究者就比較了3周期AC化療與AC或CMFP化療至疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)療程的治療有更長(zhǎng)的疾病進(jìn)展時(shí)間。研究總計(jì)入組305例患者，3周期AC組的疾病進(jìn)展時(shí)間是3個(gè)月，而長(zhǎng)療程治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間是6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于3周期組，但總生存未獲得優(yōu)勢(shì)。令人欣喜的是該研究中長(zhǎng)療程組患者的生活質(zhì)量沒(méi)有明顯下降。Muss、Gregory、Ejlertsen等也開(kāi)展了類(lèi)似的研究，均是在采用以蒽環(huán)類(lèi)為主的化療方案治療6——8個(gè)周期后，隨機(jī)將患者分為延長(zhǎng)治療組和停止治療組，結(jié)果顯示延長(zhǎng)治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)；當(dāng)然，繼續(xù)治療與停止治療相比，化療相關(guān)的不良反應(yīng)更明顯。因此，上述研究一致顯示延長(zhǎng)化療時(shí)間能延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，但多數(shù)研究未看到總生存的延長(zhǎng)。早期的這些研究為維持治療提供了理論支持。

    隨著藥物研發(fā)的進(jìn)步，紫杉類(lèi)藥物、卡培他濱等抗腫瘤活性更強(qiáng)、毒性相對(duì)更低，更利于長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，其在維持治療中能夠扮演什么樣的角色也有一些相關(guān)研究。GEICAM2001-01研究是評(píng)估聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）用于晚期乳腺癌維持治療療效的。該研究采用多柔比星或表柔比星序貫紫杉醇方案（A→T）作為一線治療，后分為維持治療組和觀察組。結(jié)果顯示PLD維持治療顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（16.04個(gè)月對(duì)比9.96個(gè)月，P=0.0001）。但是考慮到PLD的給藥途徑、使用難易和價(jià)格等因素，很難在臨床上廣泛使用。MANTA1研究評(píng)估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療的。

    該研究中，459例復(fù)發(fā)**患者接受一線多柔比星或表柔比星聯(lián)合紫杉醇方案（AT）化療6——8個(gè)周期后，隨機(jī)分為紫杉醇維持治療組和觀察組。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組患者的PFS分別為8個(gè)月和9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明一線采用蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)化療后，再使用紫杉類(lèi)維持治療8個(gè)周期未取得PFS和OS獲益。MANTA1研究以今天的觀點(diǎn)看是存在缺陷的，研究中紫杉醇的給藥方案是每三周的給藥方式，而與紫杉醇每周給藥方式比較，三周給藥不是最佳方式；另外，研究中60%受體陽(yáng)性的乳癌患者在化療同時(shí)接受內(nèi)分泌治療，有證據(jù)顯示化療與內(nèi)分泌治療同時(shí)使用是可能降低療效的。

    對(duì)于維持治療更有說(shuō)服力的證據(jù)來(lái)自Gennari等進(jìn)行的Meta分析研究。這項(xiàng)Meta分析納入了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共2269例患者入組。研究者分析了一線化療時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）的影響。對(duì)照組均是采用固定的療程數(shù)，研究組根據(jù)方案的設(shè)計(jì)分為3類(lèi)：①與對(duì)照組相同化療方案，延長(zhǎng)療程至腫瘤進(jìn)展；②與對(duì)照組相同的化療方案，延長(zhǎng)至固定的療程數(shù)；③與對(duì)照組相同方案治療后，換成不同維持治療方案（聯(lián)合或單藥）。結(jié)果顯示，更長(zhǎng)的一線化療時(shí)間有顯著改善患者OS,腫瘤相關(guān)死亡率降低9%（HR=0.91,P=0.046），PFS亦有顯著改善（HR=0.64,P<0.001）。不同方案設(shè)計(jì)間無(wú)顯著差異。

    最近韓國(guó)學(xué)者發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、多中心Ⅲ期臨床研究（KCSGBR0702）結(jié)果。這項(xiàng)結(jié)果為維持化療增添了新的證據(jù)，但也存在很多爭(zhēng)議之處。該研究主要目的是觀察采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（PG）作為維持治療與觀察組相比，是否能夠改善無(wú)進(jìn)展生存。研究入組324例先前未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，平均年齡48歲。先予以PG方案化療6周期，達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）的231例患者隨機(jī)分組，進(jìn)入繼續(xù)使用PG方案的維持治療組（致疾病進(jìn)展）及不用藥的觀察組。結(jié)果隨機(jī)后的PFS 時(shí)間，維持治療組是7.5個(gè)月，觀察組是3.8個(gè)月，維持治療組總生存時(shí)間為32.3個(gè)月而觀察組為23.5個(gè)月，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。維持治療組有更多患者出現(xiàn)3度/4度的粒細(xì)胞減少。進(jìn)一步的亞組分析顯示：絕經(jīng)前、≤50歲、獲CP和PR、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、激素受體陰性、病灶負(fù)荷重的患者從維持治療中獲益更多。維持治療組生活質(zhì)量沒(méi)有惡化，中位維持治療時(shí)間為6周期，劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的85%以上，毒性可耐受、可處理。

    這樣一個(gè)證實(shí)維持治療作用的Ⅲ期臨床結(jié)果還是存在很多爭(zhēng)議的。首先值得商榷的是維持治療采用PG聯(lián)合是否合適，兩個(gè)化療藥物的聯(lián)合長(zhǎng)期治療帶來(lái)的不良反應(yīng)顯然比單藥更為嚴(yán)重，其實(shí)PG聯(lián)合方案中無(wú)論是P還是G,都是單藥具有抗腫瘤活性的，隨之帶來(lái)的思考就是研究中對(duì)照組選擇能否設(shè)置更為合理。空白對(duì)照的選擇是否符合倫理，對(duì)照組如果選擇單藥，是否聯(lián)合方案的維持治療還能顯示優(yōu)勢(shì)？研究的亞組分析為我們臨床工作中選擇合適的患者接受維持治療提供了依據(jù)。

    由于腫瘤患者具有異質(zhì)性，這不僅體現(xiàn)在對(duì)腫瘤治療反應(yīng)的不同，也表現(xiàn)為不良反應(yīng)的表現(xiàn)不同。因此如何選擇合適的患者、選擇合適的方案予以維持治療應(yīng)該是我們未來(lái)研究的重點(diǎn)。

    我們中心對(duì)經(jīng)治的采用口服化療藥物卡培他濱作為維持治療藥物進(jìn)行了回顧性分析。分析顯示，64例采用多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在完成4——6個(gè)周期聯(lián)合治療未進(jìn)展的患者接受卡培他濱單藥維持治療，中位PFS時(shí)間為4.4個(gè)月。國(guó)內(nèi)由筆者和徐兵河教授發(fā)起的含卡培他濱給方案一線化療后非疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌后續(xù)卡培他濱單藥維持治療的全國(guó)多中心臨床研究，總計(jì)入組近2000例患者，單藥卡培他濱維持治療的PFS時(shí)間達(dá)到12.8個(gè)月。這些研究都顯示了卡培他濱作為口服藥物在維持治療中可能有的優(yōu)勢(shì)。

    三、維持治療的共識(shí)

    綜上所述，在晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌維持治療上，理念策略是有共識(shí)的，也是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的共識(shí)和指南都認(rèn)可的。晚期乳腺癌一線化療病情非進(jìn)展的患者采取維持治療是合適合理的策略，維持治療方案的選擇原則上應(yīng)有效、低毒、使用方便，要考慮時(shí)間費(fèi)用療效的權(quán)衡。研究更多低毒的維持治療策略，如易于耐受的靶向藥物應(yīng)用是維持治療為了發(fā)展方向。

    四、維持治療的爭(zhēng)議

    晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌患者需要維持治療，但如何使用？目前還有許多沒(méi)有解決的臨床問(wèn)題，例如如何優(yōu)化維持治療方案？不是所有的晚期患者都需要維持治療，如何選擇合適的需要維持治療的患者？究竟應(yīng)該從哪一個(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始維持治療更好？新的靶向藥物在維持治療中的作用？等等這些都需要開(kāi)展更多相關(guān)的臨床研究來(lái)回答。

    基于晚期乳腺癌慢性病和維持治療理念，我們提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的“晚期乳腺癌全程管理治療模式”,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌選擇最佳的一線治療，可以是內(nèi)分泌治療、化療和分子靶向，有效患者可以考慮合理的維持治療。對(duì)于HER2受體陽(yáng)性患者，采用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療至進(jìn)展已經(jīng)成為共識(shí)；激素受體[ER和（或）PR]陽(yáng)性、疾病發(fā)展緩慢、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，可以首選內(nèi)分泌治療至進(jìn)展；激素受體陰性、激素受體陽(yáng)性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、激素受體陽(yáng)性但疾病進(jìn)展較快或?qū)?nèi)分泌治療無(wú)效的患者，應(yīng)首先考慮化療。適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療6——8周期有效治療后，采取合適的維持治療，延緩復(fù)發(fā)，達(dá)到“延年益壽”的治療目的。