聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）與核苷和核苷酸類藥物（NAs）聯(lián)合應(yīng)用是否能夠提高慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒的療效，已是目前CHB抗病毒治療的熱點(diǎn)問題。本綜述總結(jié)了近年來二者聯(lián)合治療方面的研究成果和進(jìn)展。

    IFN聯(lián)合NAs用于初始治療CHB患者

    研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療過程中病毒載量下降比IFN單藥顯著，但停藥24周后聯(lián)合治療和IFN單藥治療的病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    由于早期大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果都提示聯(lián)合治療并不優(yōu)于IFN單藥治療，所以目前國內(nèi)外相關(guān)指南中尚不推薦對初次接受治療的CHB患者進(jìn)行IFN和NAs聯(lián)合治療。隨著高耐藥屏障NAs在臨床上的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師開始關(guān)注這些新出現(xiàn)的藥物聯(lián)合IFN是否能取得更好的療效，近來關(guān)于PEG-IFN與該類NAs藥物聯(lián)合治療的研究也日漸增多。表1對上述探討IFN聯(lián)合NAs治療CHB患者療效的研究進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為PEG-IFN初始聯(lián)合NAs治療在獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者停藥后應(yīng)答方面的療效并未優(yōu)于PEG-IFN單藥治療。

   

    IFN與NAs用于經(jīng)治患者的序貫/聯(lián)合治療方案評價[點(diǎn)擊查看原圖] IFN序貫或換用NAs治療

    有研究表明，用PEG-IFN單藥治療后序貫換用NAs單藥治療，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<500,000拷貝/ml的發(fā)生率及隨訪3年獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答率都顯著高于NAs單藥治療患者，但并無與IFN單藥治療進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)。

    [點(diǎn)擊查看原圖] NAs治療基礎(chǔ)上序貫/聯(lián)合IFN治療在如何優(yōu)化IFN和NAs聯(lián)合治療方案、提高患者療效方面，國內(nèi)和國際上已開展多項(xiàng)臨床研究。短程N(yùn)As先期治療再加用IFN,或者IFN治療過程中加用NAs是研究得較為充分的治療方案，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別也較高。我國的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床研究結(jié)果提示，短程N(yùn)As先期治療對優(yōu)化PEG-IFN治療并無顯著優(yōu)勢。

    另一類序貫治療方案為先進(jìn)行較長期的NAs治療，HBeAg或者HBsAg降至較低水平之后加用或換用IFN.其主要目的在于，先用NAs使HBV載量下降以增加IFN的敏感性，從而通過IFN的治療而達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。法國一項(xiàng)研究顯示該治療可引起HBeAg陰性患者的HBsAg下降，認(rèn)為序貫治療可能成為HBeAg陰性患者新的治療選擇。亞洲國家CHB患者的病毒基因型多為B和C型，序貫治療的應(yīng)答率相比于以基因A型為主的歐美國家為低。

    許多研究結(jié)果提示NAs治療后未能獲得血清學(xué)應(yīng)答的患者換用或者聯(lián)用IFN可以獲得比繼續(xù)NAs單用更高的血清學(xué)應(yīng)答和HBsAg陰轉(zhuǎn)率，但整體而言，獲得免疫控制的患者比例仍然有待于提高。

    [點(diǎn)擊查看原圖] NAs聯(lián)合IFN治療的時機(jī)選擇

    鑒于NAs序貫IFN治療的部分研究顯示療效有提高的趨勢，但仍與IFN單一用藥無顯著性的改善。因此需要研究更加合理的優(yōu)化治療方案。有研究顯示在長期NAs用藥后獲得較低水平的HBeAg或HBsAg的患者中，序貫聯(lián)合PEG-IFN可以取得更好的療效，包括HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg陰轉(zhuǎn)。

    表2對探討NAs和IFN序貫聯(lián)合治療，以期逐漸停用NAs并獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答的研究進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為PEG-IFN或NAs經(jīng)治患者進(jìn)行序貫或聯(lián)合治療以及聯(lián)合免疫生物細(xì)胞治療是更具應(yīng)用前景的聯(lián)合治療方案。

  

    總結(jié)合展望

    對于IFN和NAs聯(lián)合治療，早期的全球大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，低耐藥屏障NAs和IFN聯(lián)合治療并不優(yōu)于IFN單藥治療。然而最近的一些基礎(chǔ)研究卻提示NAs聯(lián)合IFN治療可能優(yōu)于IFN單藥治療。首先，IFN主要誘導(dǎo)天然免疫的激活，然而天然免疫的激活可能對特異性免疫有殺傷作用，早期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NAs能改善患者的特異免疫狀態(tài)，故聯(lián)合治療能更好的恢復(fù)乙型肝炎患者的免疫功能。其次，一些研究發(fā)現(xiàn)IFN存在一種耐受效應(yīng)，即在多次注射IFN后其所誘導(dǎo)的效果會出現(xiàn)逐漸減退的現(xiàn)象，而研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療正好能改善這種IFN多次治療引起的耐受效應(yīng)。近期的研究還顯示IFN能對肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA具有剪切和清除作用，然而最新的研究也在不斷揭開這種剪切作用的具體過程，同時發(fā)現(xiàn)NAs聯(lián)合治療可能可以抑制IFN對cccDNA剪切后的回補(bǔ)效應(yīng)，提示聯(lián)合治療對cccDNA的清除可能優(yōu)于IFN單藥治療。

    然而，對IFN聯(lián)合NAs用于初始治療的CHB患者中發(fā)現(xiàn)，在獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者停藥后應(yīng)答方面的療效并不優(yōu)于IFN單一治療，而在經(jīng)過NAs較長時間治療后再換用IFN或者聯(lián)合IFN時則可比單藥治療獲得更好的應(yīng)答。在NAs治療基礎(chǔ)上的序貫聯(lián)合方面已經(jīng)有很多的嘗試，然而由于每項(xiàng)研究對治療結(jié)局的定義各不相同，采用的聯(lián)合方式也有所差異，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與規(guī)模尚有限。目前對IFN序貫聯(lián)合NAs對CHB的治療療效仍存在一定的爭議。近年來一些探索性研究發(fā)現(xiàn)，對NAs經(jīng)治患者聯(lián)合PEG-IFN治療，可實(shí)現(xiàn)停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，甚至實(shí)現(xiàn)HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到NAs停藥期望。

    這些研究提示，采用不同機(jī)制的抗病毒藥物聯(lián)合治療可能是獲得更高應(yīng)答的理想策略。但還需要更多的研究來明確最為優(yōu)化的聯(lián)合治療方式。對該類型患者進(jìn)行長期、多中心、隨機(jī)或前瞻性隊(duì)列研究已經(jīng)成為了目前的研究熱點(diǎn)。展望未來的CHB抗病毒與免疫治療，以NAs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，包括與IFN在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)藥物的聯(lián)合，或者靶向治療藥物與免疫調(diào)節(jié)藥物的聯(lián)合均有望獲得新的突破，以獲得更高的治療目標(biāo)。