III期隨機BETH試驗結果顯示，輔助化療添加貝伐單抗（阿***?。┎桓纳聘呶ER2陽性乳腺癌患者的無病生存或總生存轉歸。雖然BETH研究的設計主旨不是回答上述問題，但仍然證實不包含蒽環(huán)類藥物的化療與包含蒽環(huán)類藥物的化療在延長生存方面同樣有效。該研究結果發(fā)布于2013年圣安東尼奧乳腺癌研討會上。

    加州大學洛杉磯分校UCLA Jonsson綜合癌癥中心和血液/腫瘤科主任臨床/轉化研究主任Dennis Slamon博士表示，在該項試驗中，貝伐單抗添加化療并未增加療效，但卻增加了安全性方面的擔憂。迄今為止，所有研究均顯示抗血管生成策略對乳腺癌生存轉歸無影響。除非我們能夠發(fā)現一種生物標志物，可用于甄別哪些患者可從中獲益，否則貝伐單抗應用于這一臨床情景的前景不妙。

    兩個隊列的設計

    BETH試驗在全世界的576個位點進行，共納入3509例HER2陽性、淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者。患者分為兩個治療組。隊列1隨機分入3231例患者接受不包含蒽環(huán)類藥物的TCH治療方案（多西他賽方案/卡鉑/和曲妥珠單抗[赫賽汀]）或TCH聯合貝伐單抗方案治療。隊列2隨機分入278例患者接受以蒽環(huán)類藥物為基礎的T-FEC-H方案（紫杉醇/氟尿嘧啶/表阿霉素/環(huán)磷酰胺曲妥珠單抗）加或不加貝伐單抗治療。

    Slamon博士指出，蒽環(huán)類藥物是一類既定的乳腺癌骨干化療藥物，包括HER2陽性乳腺癌。然而，曲妥珠單抗加蒽環(huán)類藥物可增加心血管毒性風險，尤其是充血性心衰和繼發(fā)性白血病。

    大約有130個醫(yī)學中心有能力提供以蒽環(huán)類藥物為基礎的化療。Slamon 博士強調，令人失望的是，只有不到300例患者接受蒽環(huán)類藥物治療，導致蒽環(huán)類藥物VS非蒽環(huán)類藥物的比較缺乏可信度。兩個治療組在受試者年齡、陽性淋巴結數目、保乳手術及荷爾蒙受體狀態(tài)等特征方面平衡良好。中位年齡值為51歲。

    關鍵數據

    該試驗的中位隨訪期為38個月，研究者發(fā)現，隊列1兩個TCH治療組（加或不加貝伐單抗）的無侵襲性疾病生存率為92%,隊列2以蒽環(huán)類藥物為基礎加或不加貝伐單抗治療組的這一數字分別為91%和89%.蒽環(huán)類藥物治療組和不包含蒽環(huán)類藥物治療組的組間差異無統(tǒng)計學意義。

    Slamon博士指出，兩個TCH治療組的無侵襲性疾病生存率為92%,超過了其他HER2陽性乳腺癌大型隨機試驗的結局。舉例而言，在赫塞汀輔助（HERA）試驗2和 N9831 試驗中，3年無病生存率均約為87%.他強調BETH試驗中貝伐單抗輔助治療組出現陰性結果可能部分歸因于TCH對照組的無病生存率非常高—達到92%.

    Slamon博士認為，要想開發(fā)出一種新治療方案以達到比今天更高的緩解率非常困難。改善的空間非常有限，我們現在需要集中精力改善輔助治療方案的安全性。

    安全性問題

    BETH試驗并未發(fā)現有關貝伐單抗新的安全性問題，然而貝伐單抗顯著增加了任何級別及 3/4 級不良事件風險，包括一些特殊的不良事件如高血壓和蛋白尿。

    入組BETH試驗的患者經隨訪以前瞻性地確定長期結局。Slamon博士稱TCH方案是無病生存獲益的原因，并且他懷疑貝伐單抗是否會產生重大的長期影響。包括Slamon博士在內的專家組達成驚人的一致意見：貝伐單抗輔助治療乳腺癌無效。

    休斯敦貝勒醫(yī)學院的C. Kent Osborne博士等稱，雖然試驗數據喜憂參半，一項轉移性疾病既往試驗和一項最近的新輔助治療試驗顯示，貝伐單抗治療有微弱的優(yōu)勢，包括BETH輔助試驗在內的累積數據提示，貝伐單抗應用于乳腺癌治療即使有價值也非常有限。

    蒽環(huán)類藥物與非蒽環(huán)類藥物

    蒽環(huán)類藥物在早期乳腺癌治療中的使用還存有爭議，專家們主要分為兩個陣營。

    Slamon博士解釋說，曲妥珠單抗聯合蒽環(huán)類藥物增加心臟毒性三到五倍，我們的最新結果超出了我們的預期，顯示蒽環(huán)類藥物并非HER2陽性乳腺癌患者理想治療方案的必需組成部分，即使是大腫瘤患者或淋巴結陽性疾病患者。上述結果的重要意義在于TCH方案較蒽環(huán)類藥物/曲妥珠單抗聯合方案有更佳的安全性，而二者的療效相似。

    還沒有一項單一試驗顯示蒽環(huán)類藥物有增量獲益，在作者所在的MD安德森癌癥中心不再使用蒽環(huán)類藥物作為早期HER2陽性乳腺癌的輔助治療。

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