一、摘要

該病例為60歲晚期肺鱗癌患者，2021年5月一線接受“吉西他濱＋卡鉑＋帕博利珠單抗”方案進(jìn)行免疫治療聯(lián)合化療，經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的治療，最佳療效為部分緩解（PR），繼續(xù)免疫單藥治療4個(gè)周期。2021年11月中旬，患者右頸部及左腋下淋巴結(jié)腫大，療效評(píng)估疾病進(jìn)展（PD）。二線接受“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋卡鉑＋帕博利珠單抗”聯(lián)合治療4個(gè)周期，“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋帕博利珠單抗”維持治療9個(gè)周期，肺部病灶穩(wěn)定，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小，最佳療效為疾病穩(wěn)定（SD），患者PS評(píng)分為0分。2022年8月21日，胸部CT示新增斑片影，患者無(wú)咳嗽、發(fā)熱等癥狀，予以抗炎治療。2022年9月上旬患者出現(xiàn)干咳、氣促，活動(dòng)后加重，2022年9月11日查胸部CT示雙肺斑片影較前繼續(xù)增多?？紤]免疫相關(guān)性肺炎，予激素、抗炎治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)表現(xiàn)也明顯好轉(zhuǎn)。2022年10月下旬患者又出現(xiàn)胸悶、氣促伴咳嗽、咳黃痰，再次進(jìn)行激素、抗炎治療，癥狀及影像學(xué)隨訪無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。病原微生物基因測(cè)序示肺孢子菌感染，積極邀請(qǐng)外院專(zhuān)家會(huì)診，根據(jù)結(jié)果調(diào)整抗真菌藥及對(duì)癥支持治療，感染情況曾一度好轉(zhuǎn)。但因患者感染原因復(fù)雜，其肺部病變持續(xù)加重，合并呼吸衰竭，直至臨床死亡。

二、病史

患者，男性，60歲，患者，因咳嗽，痰中帶血1周入院，胸部CT影像資料示左上肺斑片影。病理檢查結(jié)果示（左肺）鱗癌。免疫組化結(jié)結(jié)果：TTF-1(-)，NapsinA(-) C5/6(+),P40(+),PD-L1（30%），基線CT和PET-CT檢查資料見(jiàn)圖1。

三、臨床診斷

左肺鱗癌（cT3N3M0，IIIC期）

圖1 2021年5月基線PET-CT資料

四、臨床治療

該患者一線治療方案接受“吉西他濱＋卡鉑＋帕博利珠單抗”治療4個(gè)周期，再采用帕博利珠單抗維持治療4個(gè)周期。2021年11月中旬，發(fā)現(xiàn)右頸部及左腋下淋巴結(jié)腫大，療效評(píng)估為PD。二線方案接受“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋卡鉑＋帕博利珠單抗”聯(lián)合治療4個(gè)周期，“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋帕博利珠單抗”維持治療9個(gè)周期。肺部病灶持續(xù)穩(wěn)定且右頸部及腋窩腫大淋巴結(jié)縮小，療效評(píng)價(jià)為SD，患者PS評(píng)分為0分。

2022年8月21日，CT影像檢查顯示新增斑片影，患者無(wú)咳嗽、發(fā)熱等癥狀，予靜脈抗炎治療。9月上旬出現(xiàn)干咳、氣促，活動(dòng)后加重。9月11日，查胸部CT示雙肺斑片影較前繼續(xù)增多，行氣管鏡檢查、刷檢及灌洗，灌洗液細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及脫落細(xì)胞均為陰性，臨床考慮免疫相關(guān)性肺炎。9月12日，主治團(tuán)隊(duì)予以甲潑尼龍120mg、qd＋“頭孢他啶＋莫西沙星”抗炎治療，激素治療2天后癥狀即明顯好轉(zhuǎn)，后甲潑尼龍每5天減20mg。10月8日，患者復(fù)查胸部CT示雙肺斑片影較前吸收（圖2A）；患者每天口服甲潑尼龍片40mg出院治療。患者經(jīng)過(guò)抗炎和激素治療，免疫相關(guān)性肺炎基本得到控制，影像學(xué)及癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。2019年10月下旬，患者又出現(xiàn)胸悶、氣促伴咳嗽、咳黃痰。10月28日，患者復(fù)查胸部CT示雙肺斑片影較前明顯增多，調(diào)整抗炎、抗感染方案（圖2B）。

（A）2022年10月8日胸部CT檢查； （B）2022年10月28日胸部CT檢查。

圖2 胸部CT檢查結(jié)果

11月13日，患者復(fù)查胸部CT示雙肺斑片影較前繼續(xù)增多。11月14日，診療方案改為每天甲潑尼龍80mg＋“比阿培南＋利奈唑胺＋伏立康唑”抗炎及靜脈注射用人免疫球蛋白5.0g治療。期間，多次查痰，普通細(xì)菌培養(yǎng)和霉菌培養(yǎng)、痰脫落細(xì)胞檢查均正常。11月17日，痰細(xì)菌學(xué)二代基因測(cè)序（NGS）結(jié)果示存在肺孢子菌感染，予復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ）口服，患者癥狀好轉(zhuǎn)。12月17日，患者痰NGS示肺孢子菌序列進(jìn)一步下降，CMV序列較前升高，進(jìn)一步于華山醫(yī)院完善病原體三代測(cè)序，提示單純皰疹病毒工型及EB病毒感染，調(diào)整抗生素應(yīng)用，繼續(xù)“卡泊芬凈＋更昔洛韋＋復(fù)方磺胺甲噁唑”治療?；颊吒腥静〕梯^長(zhǎng)，雖經(jīng)積極救治，但因感染原因復(fù)雜，癥狀持續(xù)加重，合并呼吸衰竭，2023年1月1日患者最終死亡。

五、療效

對(duì)該患者一線治療方案予以“吉西他濱＋卡鉑＋帕博利珠單抗”免疫治療4個(gè)周期，再帕博利珠單抗單用4次，最佳療效部分緩解（PR）（圖3）。

圖3 免疫治療聯(lián)合化療一線治療療效

2021年11月中旬，發(fā)現(xiàn)患者右頸部及左腋下淋巴結(jié)腫大，行右頸部淋巴結(jié)穿刺，病理檢查結(jié)果考慮為鱗癌。免疫組化結(jié)果：P40（＋），TTF-1（-），CK（＋）。療效評(píng)估為PD?；颊叨€接受“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋卡鉑＋帕博利珠單抗”聯(lián)合治療4個(gè)周期，“白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋帕博利珠單抗”維持治療9個(gè)周期。肺部病灶持續(xù)穩(wěn)定且右頸部及腋窩腫大淋巴結(jié)縮小，最佳療效SD，患者PS評(píng)分0分（圖4）。

圖4 免疫治療聯(lián)合化療二線治療療效

2022年8月21日，CT顯示新增斑片影，進(jìn)行靜脈抗炎治療（圖5）。

圖5 CT顯示新增斑片影

2022年9月上旬，患者出現(xiàn)干咳、氣促，活動(dòng)后加重。9月11日，患者查胸部CT示雙肺斑片影較前繼續(xù)增多（圖6），考慮為免疫相關(guān)性肺炎。

圖6 CT示雙肺斑片影較前增多

（A）2022年8月27日胸部CT檢查； （B）2022年9月11日胸部CT檢查。

2022年9月12日，患者每天接受“甲潑尼龍120mg＋頭孢他啶＋莫西沙星”治療，激素治療2d后癥狀即明顯好轉(zhuǎn)，后甲潑尼龍每5天減20mg。10月8日，患者復(fù)查胸部CT雙肺斑片影較前吸收（圖7），患者每天口服甲潑尼龍40mg出院治療。免疫相關(guān)性肺炎基本得到控制，患者影像學(xué)及癥狀均好轉(zhuǎn)。

圖7 CT雙肺斑片影較前吸收

（A）2022年9月11日胸部CT檢查；（B）2022年10月8日胸部CT檢查

2022年10月下旬，患者又出現(xiàn)胸悶、氣促伴咳嗽、咳黃痰。10月28日，患者復(fù)查胸部CT示雙肺斑片影較前明顯增多，調(diào)整抗炎、抗感染方案（圖8）。

圖8 CT示雙肺斑片影較前增多

（A）2022年10月28日胸部CT檢查；（B）2022年11月13日胸部CT檢查

2022年11月13日，患者復(fù)查胸部CT示雙肺斑片影較前繼續(xù)增多。11月14日，診療方案改為“每天甲潑尼龍80mg＋比阿培南＋利奈唑胺＋伏立康唑＋每天靜脈注射用人免疫球蛋白5.0g”治療。在此期間，患者多次查痰普通細(xì)菌培養(yǎng)和霉菌培養(yǎng)、痰脫落細(xì)胞檢查均正常。11月17日，痰細(xì)菌學(xué)二代基因測(cè)序（NGS）結(jié)果示存在肺孢子菌感染，予復(fù)方磺胺甲唑口服，患者影像學(xué)和癥狀好轉(zhuǎn)（圖9）。

圖9 CT示雙肺斑片影較前好轉(zhuǎn)

（A）2022年11月13日胸部CT檢查：（B）2022年11月25日胸部CT檢查

2022年12月17日，患者痰NGS示孢子菌序列進(jìn)一步下降，CMV序列較前升高，考慮真菌感染可能性大，予對(duì)癥治療?；颊哌M(jìn)一步至華山醫(yī)院完善病原體三代測(cè)序，提示單純皰疹病毒I型及EB病毒感染，調(diào)整抗生素，繼續(xù)予以“卡泊芬凈＋更昔洛韋＋復(fù)方磺胺甲噁唑”治療?；颊唠m經(jīng)積極救治，但因其感染原因復(fù)雜，肺部病灶持續(xù)加重，且出現(xiàn)呼吸衰竭，最終死亡（圖10）。

圖10 CT示病情惡化

（A）2022年12月16日胸部CT檢查；（B）2022年12月28日胸部CT檢查。

六、總結(jié)與反思

本例患者情況復(fù)雜，患者早期抗生素（具體不詳）無(wú)效，使用激素聯(lián)合加強(qiáng)抗炎后病情一度好轉(zhuǎn)，但激素逐漸減量后病情反復(fù)，后期合并不同病原體感染直至病情加重死亡。這個(gè)病例早期應(yīng)積極尋找感染依據(jù)。后期混合感染可能性大，更需要積極獲取深部標(biāo)本包括深部分泌物或肺泡灌洗液檢測(cè)以確定各種可能導(dǎo)致感染的病原體，為治療提供依據(jù)。

化療聯(lián)合免疫治療或者免疫單藥在肺癌人群中取得了顯著療效，但免疫治療引起的肺炎等不良反應(yīng)不容小覷。激素的應(yīng)用在免疫相關(guān)性肺炎中的作用毋庸置疑。但激素是把雙刃劍，在免疫性肺炎經(jīng)治好轉(zhuǎn)后，激素應(yīng)用導(dǎo)致潛在的機(jī)會(huì)性感染的可能性增高，這是臨床上面臨的另一難題，還需更多的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和思考。

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