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1型登特?。喊咐龍蟾?/h2>
2023-03-07 11:04 閱讀:9405 來源:愛愛醫(yī) 作者:徐靜 責任編輯:柳葉彎刀
[導讀] 登特(Dent)病在1964年由C. E. Dent和M. Friedman首次報道,并因此得名。Dent病是近端小管的X染色體連鎖的隱性遺傳疾病,典型表現(xiàn)為低分子量蛋白尿、高鈣尿、腎草酸鈣或磷酸鈣結石以及進行性腎功能衰竭。

介紹 

登特(Dent)病在1964年由C. E. Dent和M. Friedman首次報道,并因此得名。Dent病是近端小管的X染色體連鎖的隱性遺傳疾病,典型表現(xiàn)為低分子量蛋白尿、高鈣尿、腎草酸鈣或磷酸鈣結石以及進行性腎功能衰竭。患病率尚未明確,截至2010年,超過250個受影響的家庭報告。登特病可能是由位于染色體Xp11,22的CLCN5基因突變(登特病1型)或位于染色體Xq25OCRL1基因(登特病2型引起。大約60%的男性患者存在CLCN5突變,大約15%的病例存在OCRL1突變。其余病例缺乏分子遺傳特征。還有可能是因為登特病表型可變所以出現(xiàn)漏診或遲診。在此,我們報道一例45歲男性由Dent病發(fā)展為腎衰竭的案例。

案例介紹 

患者45歲男性,因過去兩年腎功能持續(xù)惡化和間歇性血壓升高入院?;颊?/span>7個月大時第一次出現(xiàn)蛋白尿,但家屬并未重視,未做檢查?;颊?4歲時因反復出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)(血肌酐(SCr):150 mol/L)行腎活檢,病理報告診斷為局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。當時懷疑有腎髓質病變Alport綜合征,但患者未行進一步檢查。患者36歲時型24 h尿檢:尿蛋白定量2.67 g/24 h,血尿,血肌酐170 mol/L。患者43歲時初次于腎臟內科就診,當時無癥狀,血壓127/92 mmHg,脈搏68次/分鐘?;颊呱砀?72 cm,體重83 kg。實驗室檢查示:血清肌酐、甲狀旁腺激素升高,血脂異常和維生素D缺乏,不伴貧血、嚴重酸中毒或電解質異常(表1)。

表1 實驗室檢查



*異常結果已標粗。

尿液分析示:低滲尿,蛋白尿,尿鎂、尿鈉增高 (表2)。

表2 尿液分析


*異常結果已標粗。

腹部超聲檢查示雙腎均有萎縮硬化及多發(fā)囊腫(約3.6 cm)。腎內結構紊亂,無法區(qū)分腎實質與周圍組織回聲,左腎實質可見約1.3 cm鈣化灶。

家族史:哥哥在2歲時發(fā)現(xiàn)有蛋白尿,17歲時發(fā)展成慢性腎臟病, 38歲時開始透析,40歲接受了腎移植,53歲死于心肌梗塞。女兒患有腎鈣質沉著癥(圖2)。

圖2 患者家譜。注:箭頭為本例登特病患者。方形代表男性,圓形代表女性。四分之一的正方形表示患者腎發(fā)育不全的,而四分之一的圓形表示患者患有腎鈣質沉著癥的女兒

為了證實對該患者基因突變的懷疑,我們在獲得遺傳分析知情同意后對患者進行了遺傳分析。通過高通量測序技術對該患者進行腎臟疾病的基因組檢測,在患者CLCN5基因外顯子6中發(fā)現(xiàn)了一個致病性突變p.[(Leu129*)] (c.386T>A),符合Dent病的診斷。予患者血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和瑞舒伐他汀聯(lián)合治療?;颊吣I功能持續(xù)惡化,血清肌酐持續(xù)升高,最近一次血肌酐602μmmol/L,給患者植入腹膜透析導管進行定期腹膜透析。目前患者準備腎移植,正在等待腎源。

討論

Dent病是一種以不完全腎范可尼綜合征為特征的X染色體連鎖的隱性遺傳腎小管疾病。它是一種罕見的疾病,臨床表現(xiàn)多樣,因此診斷較難。Bhardwaj等人發(fā)現(xiàn)Dent病的中位發(fā)病年齡為1.8歲(范圍0.3-8歲),中位診斷年齡為8.0歲(范圍1.5-14歲)。然而,一些無癥狀的病例由于早期發(fā)生特發(fā)性慢性腎臟病(CKD)通常在成年時才被診斷。Blanchard等報道了登特病導致終末期腎病(ESRD)患者的平均年齡為40歲。本病例患者第一次檢測到蛋白尿是在7個月大的時候,盡管最終到患者45歲時才CKD進行調查而確診。

ClCN5基因編碼ClC-5,是一種電壓依賴性的兩個氯化物/質子交換劑。ClC-5主要表達于近端小管和集合管閏細胞,調節(jié)質子運輸過程中的氯化物濃度。迄今為止,在Dent病中已鑒定出超過250種不同致病性的ClCN5變異,主要包括錯義(35%)或移碼(31%)突變,其次是無義、剪接突變和大片段缺失(分別為16%、10%和4%)。Mansour-Hendili等發(fā)現(xiàn)最常見的突變是p.Ser244Leu、p.Arg637*p.Arg704*。我們報告了一例CLCN5基因發(fā)生p.[(Leu129*)] (c.386T>A)突變的病例,該病例之前從未被描述過。因此,該突變對Dent病表型的影響尚不確定,值得研究。

功能性ClC-5的缺乏抑制了近端小管上皮細胞的內吞作用,因此無法正常重吸收氨基酸、激素和碳水化合物,從而導致低分子蛋白尿。ClC-5的減少也影響了甲狀旁腺激素(PTH)的重吸收,導致尿中甲狀旁腺激素濃度增加,從而導致1,25-(OH)2-維生素D3水平升高。腸道對鈣的吸收增多,繼而導致尿鈣增高和腎多發(fā)鈣化。

該疾病的臨床表現(xiàn)多種多樣。典型臨床表現(xiàn)包括低分子蛋白尿、尿鈣增多(成人為4.0 mg),以及腎鈣質沉著癥、腎結石、低磷血癥或CKD。

低分子蛋白尿比較普遍,但并不是所有患者都有尿鈣增高,并且其發(fā)生幾率隨著年齡的增長而下降。研究發(fā)現(xiàn)85%年齡大于30歲的患者尿液中鈣含量正常?;颊呖沙霈F(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、蛋白尿,但不伴尿鈣升高。幾乎75%的患者都會出現(xiàn)腎鈣質沉著癥,通常發(fā)生在兒童時期。Dent病患者也出現(xiàn)可高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。腎活檢對Dent病診斷價值不大。但可在近三分之二的活檢中發(fā)現(xiàn)腎小球硬化,中位值為17%的腎小球硬化。該病的腎小球硬化通常是局灶-全面性的,而不是局灶-節(jié)段性的。而本病例腎活檢顯示局灶性節(jié)段性腎小球硬化。腎活檢中也可見局灶性間質纖維化和炎癥,以及小管萎縮、擴張或小管炎。間質纖維化和炎癥通常位于硬化的腎小球附近。

Dent治療的主要目標是減少高尿鈣,預防腎鈣質沉著和腎結石,減緩其向終末期腎病的進展。服用噻嗪類利尿劑和限制飲食鈉攝入量可減少鈣的排泄。此外,噻嗪類利尿劑劑量大于0.4 mg/kg/天時可使尿鈣排泄減少40%以上,但服用該劑量可導致癥狀性低血壓或低鉀血癥。本病例患者接受ACEI而不是噻嗪類利尿劑治療。終末期腎病患者需要腎臟替代治療,最佳治療為腎移植,因為該疾病在移植后不太可能復發(fā)。

登特病表型多變,因此該病確診較難容易漏診、誤診。本病例Dent病診斷延遲,原因可能是臨床表現(xiàn)和腎活檢組織學發(fā)現(xiàn)無特異性。登特病是一個相對較新的概念,特別是在成人人群中。因此,當存在腎臟疾病家族史、年輕時持續(xù)蛋白尿、腎活檢顯示腎小球硬化、成年男性進行性特發(fā)性腎衰竭時,應考慮登特病。


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