甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是嚴重影響妊娠的一類自身免疫性疾病，妊娠期的患病率為0.1%~1%，?？梢鸶黝惒涣既焉锝Y(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育不良及新生兒甲亢等。近年來，多個學(xué)會頒布了關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病的應(yīng)對指南，為臨床醫(yī)師治療甲狀腺疾病提供了更多依據(jù)。但由于妊娠期甲亢比較復(fù)雜，目前不同的學(xué)者和研究組對其治療仍存在一定的爭議。

　　抗甲狀腺藥物(ATDs)自上世紀40年代使用以來，已成為妊娠期甲亢治療的首選。目前尚無妊娠期甲亢ATDs干預(yù)治療的隨機對照研究，但既往資料表明，卡比馬唑(CBZ)、甲巰咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)控制妊娠期甲亢的療效接近。因此，妊娠期ATDs的選擇更多地基于藥物的不良反應(yīng)和對妊娠結(jié)局的遠期影響，尤其是致畸性和嚴重肝毒性。本文就ATDs的不良反應(yīng)進行探討妊娠期ATDs的選擇和使用。

　　ATDs可透過胎盤

　　所有的ATDs都可透過胎盤，因此都存在類似風險，如致畸性、影響胎兒甲狀腺發(fā)育及其功能、甚至肝臟毒性等，故各類指南都推薦妊娠期間盡量使用低劑量的ATDs。目前，對于CBZ/MMI和PTU透過胎盤的差異如何仍不太清楚。1977年，曾通過僅7名妊娠女性的體內(nèi)試驗證實，與CBZ/MMI相比，PTU透過胎盤的量較少。這是迄今唯一的人體內(nèi)試驗，此后的動物試驗也證實了上述結(jié)論。傳統(tǒng)認為，這可臺旨與PTU同血清白蛋白結(jié)合比CBZ/MMI更加緊密，故理論上透過胎盤相對較少。然而，CBZ/MMI和PTU透過胎盤并非完全為蛋白依賴性。一些體外實驗表明，足月妊娠時CBZ/MMI與PTU透過胎盤非常相似。對于服用PT治療的妊娠女性，直到足月時，臍帶血中PTU的含量都比母體內(nèi)濃度更高。而且，目前尚未發(fā)現(xiàn)使用PTU和CBZ/MMI的母親在分娩時，臍帶血中甲狀腺激素和促甲狀腺素(TSH)濃度有何差異?？傊琍TU和CBZ/MMI在妊娠晚期透過胎盤的能力可能類似，在妊娠早期何者更易透過胎盤尚不得而知。

　　ATDs的不良反應(yīng)

　　1．致畸性

　　ATDs的致畸性目前仍有爭議，其原因在于甲亢本身即可引起先天性發(fā)育異常，尤其是心血管和腎臟畸形。早期的研究曾發(fā)現(xiàn)，相比甲狀腺功能正常的孕婦，甲亢患者的胎兒先天異常率明顯增高，抗甲治療后可明顯降低新生兒畸變率。2008年，日本的一項研究表明，對2137名孕婦進行回顧分析，妊娠早期甲亢的Graves病孕婦所產(chǎn)胎兒臀部發(fā)育不良的比例高達20%，妊娠嘔吐組也高達12.8%，遠超過正常妊娠組(0.63%)，因此，研究者認為應(yīng)對妊娠早期的Graves病和妊娠嘔吐的女性及時篩查胎兒臀部發(fā)育異常。另外，最新的研究也表明，先天畸形的總體患病率與妊娠早期的甲狀腺狀態(tài)卻并無關(guān)聯(lián)。

　　早在1972年，有學(xué)者已觀察到MMI引起的妊娠早期胎兒頭皮先天性發(fā)育不良（頭皮缺損）。事實上，頭皮發(fā)育不良也可能是家族性或自發(fā)性，在無外源性致畸劑的影響下較為罕見，僅為0.03%。而母親妊娠期接受MMI治療后出生的新生兒，頭皮破損的發(fā)病率明顯較高，似乎間接證明了MMI與先天性頭皮破損存在相關(guān)性。另外，鼻后孔閉鎖、氣管食管瘺、胃腸道畸形（尤其是食道閉鎖）、卵黃管未閉、臍疝、乳頭缺如、發(fā)育延遲、聽覺喪失等也被證實與CBZ/MMI使用相關(guān)。但上述不良反應(yīng)并未見于PTU治療的患者，提示CBZ/MMI與胚胎發(fā)育異常的特異性更高。Bowman等對文獻報道的31例CBZ/MMI所致的胚胎發(fā)育異常進行分析后發(fā)現(xiàn)，此類不良反應(yīng)與藥物劑量和母體甲狀腺功能水平并無顯著相關(guān)性，但新生兒圍產(chǎn)期死亡率和早產(chǎn)率明顯增高。

　　考慮到不同地區(qū)對妊娠期ATDs的選擇可能有所差異，因此病案報道研究可能存在選擇性偏差，大型的回顧性病例對照研究應(yīng)更具說服力。2010年，Clementi等對逾18000例先天性畸形的病例進行分析，其中137例與妊娠早期使用CBZ/MMI有關(guān)，后者與先天性鼻后孔閉鎖、臍疝之間存在很強關(guān)聯(lián)，這與其他眾多樣本較小的研究結(jié)果一致。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)PTU可能與內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、心臟流出道缺陷、單側(cè)腎發(fā)育不良、不育有關(guān)，但例數(shù)較少。晚近，一項來自日本的研究通過對1426名MMI治療、1578名PTU治療和2065名正常妊娠的孕婦進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MMI治療組的新生兒畸形率高達4.1%，顯著高于PTU組和對照組，而后兩者并無差異。

　　總體而言，目前的研究資料表明，CBZ/MMI與先天性畸形的相關(guān)性較高，PTU的此類不良反應(yīng)較少。但因既往妊娠期PTU的治療率不及MMI，且在鼠類研究發(fā)現(xiàn)PTU對胚胎的致畸性更強，既往亦有PTU所致頭皮缺損等病案報道，故而仍需對PTU的臨床使用保持警惕。

　　2．嚴重肝損傷

　　相比CBZ/MMI，PTU引起的肝臟不良反應(yīng)較為常見，且更加嚴重。CBZ/MMI引起的肝臟不良反應(yīng)主要為為膽汁淤積所致，PTU則與中毒性肝炎有關(guān)。事實上，2009年美國甲狀腺協(xié)會( ATA)和食品藥品管理局(FDA)的兩次會議之后，PTU的嚴重肝毒性已經(jīng)受到廣泛重視。FDA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫顯示，在過去20年里有22名成人和12名兒童在使用PTU自后出現(xiàn)了嚴重肝損傷，其中5名成人和6名兒童分別接受了肝移植。另外，根據(jù)器官共享聯(lián)合網(wǎng)的資料顯示，從1987年10月至2007年12月為止，661名患者因藥物引起的急性肝衰竭而接受了肝移植，接近3%的患者是由于PTU所致，后者在所有引起兒童肝移植的藥物中排名第四位。盡管有部分地區(qū)并未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，但基于病情嚴重，F(xiàn)DA在2010年將PTU列為黑盒警告藥物，臨床醫(yī)師應(yīng)密切評估其風險。

　　更值得重視的是，PTU所致的肝衰竭較為特殊，因與年齡、藥物劑量或初次診斷時甲狀腺激素水平無顯著相關(guān)性，其發(fā)生預(yù)測較難。相比男性，女性發(fā)生的比例相對較高（男女比為1/8.3），究其原因，可能與女性好發(fā)甲亢，繼而更多地采取PTU治療有關(guān)。孕婦是否需要常規(guī)定期檢測肝功能，目前仍有爭議。定期檢查肝功能可增加孕婦焦慮，降低患者依從性，而且服用PTU后即使出現(xiàn)肝酶升高，如繼續(xù)服藥后肝酶常降低或保持不變。另外，嚴重肝毒性的發(fā)生速度較快，普通的常規(guī)復(fù)查常不能及時發(fā)現(xiàn)。

　　幸運的是，PTU所致的嚴重肝衰竭較為罕見。據(jù)估計，在美國約有0.1%的孕婦使用PTU時可能會有嚴重肝損傷。文獻共有7例報道妊娠期PTU治療所致中毒性肝炎，1例孕婦死亡，2例需要肝移植，2例胎兒死亡，1例胎兒出現(xiàn)發(fā)育延遲，還有1例孕婦使用PTU后胎兒出現(xiàn)新生兒肝炎。故不少學(xué)者認為，孕婦使用PTU出現(xiàn)肝毒性后的總體預(yù)后不佳，胎兒更甚。

　　3．粒細胞缺乏癥

　　ATDs最常見的不良反應(yīng)是皮疹、胃腸道反應(yīng)和口味改變，也可導(dǎo)致粒細胞缺乏癥。盡管較為嚴重，但較之老年人，妊娠期ATDs使用所致的粒細胞缺乏癥相對少見，這可能與妊娠期ATDs劑量偏小有關(guān)。有學(xué)者總結(jié)既往妊娠期ATDs所致粒細胞缺乏的報道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分繼發(fā)于PTU治療，這可能與近幾年對妊娠期PTU治療的推薦增多有關(guān)。

　　粒細胞缺乏癥一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥，并且監(jiān)測全血細胞計數(shù)，必要時預(yù)防性使用抗生素。粒細胞集落刺激因子(GCSF)有助于縮短粒細胞缺乏癥的恢復(fù)期，但目前尚無其在孕婦使用的嚴格對照研究。曾有研究發(fā)現(xiàn)，孕兔的流產(chǎn)、死產(chǎn)、子代發(fā)育異常、羊水栓塞可能與GCSF有關(guān)。盡管尚未證實GCSF存在先天畸形等風險，但人體研究表明GCSF可透過人體胎盤。因此，目前大部分學(xué)者仍推薦，只有在孕婦使用GCSF的潛在益處大于其對胎兒的潛在風險時。方可予以GCSF治療。另外，曾有個案報道，PTU也與妊娠期抗中性粒細胞胞漿抗體( ANCA)陽性的血管炎發(fā)生有關(guān)，改用MMI后病情恢復(fù)。

　　4．對胎兒甲狀腺的影響

　　長久以來，CBZ/MMI和PTU都被認為可導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退和甲狀腺腫的發(fā)生。因此，F(xiàn)DA也將ATDs劃入可對胎兒有風險的藥物之列。2012年一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲亢孕婦使用PTU治療者與使用MMI者相比，新生兒甲減的患病率并無差異。因此，總體來說，維持合適的母體甲狀腺激素水平比選擇何種ATDs更加重要。

　　哺乳期ATDs的使用

　　總體而言，因PTU存在滯留體內(nèi)的時間較長及其肝毒性等風險，CBZ/MMI更適宜用于哺乳期。2012年，ATA指南推薦哺乳女性患者使用MMI劑量不宜超過20~30mg/d，PTU劑量小于300mg/d，此劑量不顯著影響嬰兒甲狀腺功能。對于服用ATDs的哺乳女性患者，應(yīng)篩查嬰兒甲狀腺功能，并應(yīng)在服藥后3～4h后再哺乳。

　　妊娠期ATDs的使用策略

　　近幾年，ATA和美國內(nèi)分泌協(xié)會都推薦，在妊娠早期使用PTU，至中期時改用CBZ/MMI，更換藥物之后每2～4周復(fù)查甲狀腺功能。其原因在于，該方案既可降低CBZ/MMI可能引起的先天畸形風險，也可減少PTU所致的嚴重肝損傷，但仍存在較多爭議之處。首先，因胎兒器官發(fā)育至妊娠中期仍未完成，故對于何時更換PTU為CBZ/MMI也有待進一步研究。其次，此方案尚未經(jīng)過設(shè)計嚴謹?shù)呐R床對照研究證實，尚無數(shù)據(jù)顯示該方案可有效降低PTU誘發(fā)的肝炎和CBZ/MMI所致的胚胎發(fā)育異常，其有效性與實用性仍不清楚。最后，該換藥方案有可能會造成劑量誤差，或因過程繁瑣導(dǎo)致患者遺忘、疏忽和依從性差等，反而不利于甲狀腺功能穩(wěn)定。因此，2011年ATA和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)表的指南提出，如果妊娠早期使用PTU并未出現(xiàn)不良反應(yīng)者，此后可不必改用CBZ/MMI。晚近，對歐洲甲狀腺學(xué)會專家進行問卷調(diào)查，結(jié)果表明，多數(shù)臨床內(nèi)分泌專家對于準備懷孕的Graves病患者、ATDs的藥物選擇和監(jiān)測、哺乳期藥物的選擇仍然存在較多爭議。

　　目前，究竟何種治療方案最適合準備妊娠的甲亢女性患者，仍不清楚。最新的ATA指南推薦，對于此類患者，妊娠之前先服用CBZ/MMI控制甲狀腺功能，僅在確診妊娠時改為PTU。但有部分學(xué)者認為，考慮到患者可能會疏忽藥物的更換，在產(chǎn)前第一次隨訪時即已服用CBZ/MMI治療，改用PTU治療已經(jīng)延遲，可能會增加CBZ/MMI所致風險，因此，對于一些短期內(nèi)即準備懷孕、使用CBZ/MMI治療的患者可直接改用PTU治療。面對這些爭議，仍需要更多設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究進一步明確其有效性和安全性。