晚期乳腺癌維持治療并不是一個全新概念，最初來源于結(jié)核病治療經(jīng)驗，后續(xù)在白血病治療中得以應(yīng)用。“腫瘤維持治療”是指對接受若干個療程聯(lián)合治療后疾病無進(jìn)展患者，為鞏固療效而采取的進(jìn)一步治療。經(jīng)典模式是保留其中一個藥作為維持治療直至疾病進(jìn)展，另一種方式是換藥維持。隨著研究深入和治療手段的進(jìn)步，2003 年世界衛(wèi)生組織提出將惡性腫瘤作為一種慢性疾病，2011 年圣安東尼奧國際乳腺大會也進(jìn)一步強調(diào)晚期乳腺癌的“慢性病”治療理念。因此晚期乳腺癌需轉(zhuǎn)變現(xiàn)有治療策略，將其作為“慢性病”進(jìn)行長期治療和管理，而這也正契合了維持治療的治療策略。可以說，目前人們對晚期乳腺癌維持治療理念是有共識的。但是，如何進(jìn)行晚期乳腺癌維持治療，包括患者的選擇、方案的選擇等，還需更多深入的研究。

    晚期乳腺癌維持治療應(yīng)遵循什么原則

    隨著人們對分子腫瘤學(xué)研究的深入，現(xiàn)在認(rèn)為乳腺癌不再是單一疾病，根據(jù)基因分析或免疫組化的結(jié)果可分為不同亞型，而這些亞型具有不同的生物學(xué)特性，治療策略也不盡相 同。2011 年，St.Gallen 國 際乳腺癌會議專家組達(dá)成共識，根據(jù)乳腺癌組織雌激素受體、HER2 和 Ki-67 狀態(tài)分為五類：Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 陽性型、三陰性型和其他特殊類型。因此，對于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療應(yīng)遵循根據(jù)分子分型予分類治療的原則。

    ☆對于激素受體陽性的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療有效后的維持治療雖然無數(shù)據(jù)支持，但已成為臨床專家的經(jīng)驗共識。

    ☆對于 HER2 陽性的乳腺癌患者，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療有效后，若出現(xiàn)不能耐受的化療不良反應(yīng)，可采用曲妥珠單抗單藥維持治療。這也是臨床通常采用的做法，且被一些臨床研究證實行之有效。

    ☆對于 HER2 陰性、激素受體陰性或激素受體陽性但內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，首選化療。臨床經(jīng)常發(fā)生的一幕是：一位激素受體陰性、HER2 陰性的乳腺癌患者，手術(shù)后若干年出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，此時醫(yī)生會告訴她需要接受化療，患者馬上就會問：“醫(yī)生，我需要進(jìn)行多長時間的化療？”不同的醫(yī)生對這個問題一定有不同答案：有的醫(yī)生回答先接受 4——6 個月化療，然后停藥觀察，直至疾病再次進(jìn)展后再治療；有的醫(yī)生認(rèn)為目前無法確定療程，有賴于療效和耐受性。兩種回答哪個是對的？

    基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“維持治療”理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的治療模式，取代原有“停止化療，等待復(fù)發(fā)”的治療模式，使用“細(xì)水長流”的治療策略，達(dá)到“延年益壽”的治療目的。此即對于適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療 6——8 個周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復(fù)發(fā)。確立了維持化療的理念后，面臨的問題就是如何選擇維持化療方案。

    如何制定晚期乳腺癌維持治療方案

    <<< 蒽環(huán)類藥物

    在以蒽環(huán)類藥物為主打藥物的時代，Coates 等研究者就比較了 3 周期多柔比星 + 環(huán)磷酰胺（AC）與 AC 或環(huán)膦酰胺 +甲氨蝶呤 + 氟脲嘧啶 + 沷尼松（CMFP）化療至疾病進(jìn)展的療效。研究入組 305 例患者，長療程治療組疾病進(jìn)展時間明顯長于 3 周期組（6 個月與 3 個月），但總生存未獲得優(yōu)勢。令人欣喜的是，長療程治療組患者生活質(zhì)量沒有明顯下降。Muss、Gregory、Ejlertsen 等也開展了類似研究，均在采用以蒽環(huán)類為主的化療方案治療 6——8 個周期后，隨機將患者分為延長治療組和停止治療組，結(jié)果顯示延長治療組疾病進(jìn)展時間滯后。當(dāng)然，延長治療與停止治療相比，化療相關(guān)不良反應(yīng)更明顯。

    上述研究一致顯示，延長化療時間能改善疾病進(jìn)展時間。早期的研究結(jié)果為維持治療提供了理論支持。

    <<< 紫杉類藥物、卡培他濱

    隨著藥物研發(fā)的進(jìn)步，紫杉類藥物、卡培他濱等抗腫瘤活性更強、毒性相對更低的藥物更利于長時間應(yīng)用，其在維持治療中能夠扮演什么樣的角色也有一些研究相繼報道。

    GEICAM2001-01 研究 評估聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星用于晚期乳腺癌維持治療的療效。研究者采用多柔比星或表柔比星序貫紫杉醇方案一線治療，而后分為維持治療組和觀察組。結(jié)果顯示，維持治療顯著延長患者中位無進(jìn)展生存（PFS,16.04個月與 9.96 個月）。但是考慮到聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星的給藥途徑、使用難易和價格等因素，很難在臨床廣泛使用。

    MANTA1 研究 評估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療。研究入組 459 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，予多柔比星或表柔比星聯(lián)合紫杉醇一線化療 6——8個周期后，隨機分為紫杉醇維持治療組和觀察組。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組PFS分別為8個月、9個月，表明采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類一線化療后再使用紫杉類維持治療 8 個周期未取得 PFS 和總生存（OS）獲益。以今天的觀點看，

    MANTA1 研究是存在缺陷的。研究采用每3周的紫杉醇給藥，而與紫杉醇每周給藥比較，這不是最佳方式。另外，研究中60% 激素受體陽性的乳腺癌患者在化療同時接受內(nèi)分泌治療，而有證據(jù)顯示化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能降低療效。

    Meta 分析 對于維持治療更有說服力的證據(jù)來自 Gennari等進(jìn)行的 Meta 分析。該分析納入 11 個隨機對照臨床試驗，共入組 2269 例患者，分析一線化療時間長短對轉(zhuǎn)移性乳腺癌 PFS和 OS 的影響。對照組均采用固定療程數(shù)，研究組根據(jù)方案設(shè)計分為：①與對照組相同化療方案，延長療程至腫瘤進(jìn)展；②與對照組相同的化療方案，延長至固定療程數(shù)；③與對照組相同方案治療后，改用不同維持治療方案（聯(lián)合或單藥）。結(jié)果顯示，延長一線化療時間顯著改善患者 OS,腫瘤相關(guān)死亡率降低 9%,PFS 亦有顯著改善；不同方案設(shè)計間無顯著差異。

    KCSGBR0702 研究有何新啟示

    近期韓國學(xué)者發(fā)表了前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究（KCSGBR0702）結(jié)果，為維持化療增添了新的證據(jù)，但也存在很多爭議之處。

    該研究旨在觀察采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（PG）作為維持治療與觀察組相比是否能改善 PFS.研究入組 324 例未行化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，先予PG 方案化療 6 個周期；達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）的 231 例患者隨機分組，進(jìn)入繼續(xù)使用 PG方案的維持治療組（至疾病進(jìn)展）及不用藥的觀察組。結(jié)果顯示，維持治療組和觀察組的PFS 分別為 7.5 個月、3.8 個月，OS分別為32.3個月、23.5個月，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義；維持治療組更多患者出現(xiàn) 3 度 /4 度粒細(xì)胞減少。亞組分析顯示，絕經(jīng)前、≤ 50 歲、獲 CR/PR、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、激素受體陰性、病灶負(fù)荷重的患者從維持治療中獲益更多；中位維持治療時間為 6 個周期，劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的 85% 以上，維持治療組生活質(zhì)量沒有惡化，毒性可耐受、可處理。

    這項研究證實維持治療的作用，但其結(jié)果也受到諸多質(zhì)疑。首先值得商榷的是維持治療采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇是否合適？兩個化療藥物聯(lián)合長期治療帶來的不良反應(yīng)顯然比單藥更為嚴(yán)重。其實，PG 方案中無論哪個藥物均有抗腫瘤活性，隨之帶來的思考就是研究中對照組選擇能否更為合理？空白對照組的選擇是否符合倫理？對照組若選擇單藥，是否聯(lián)合方案維持治療還能顯示優(yōu)勢？而研究亞組分析為臨床醫(yī)生如何選擇合適患者接受維持治療提供了依據(jù)。

    中國有哪些晚期乳腺癌治療經(jīng)驗

    由于腫瘤患者具異質(zhì)性，這不僅體現(xiàn)在對抗腫瘤治療的反應(yīng)，也表現(xiàn)為不良反應(yīng)差異。因此如何選擇合適的患者、選擇合適的方案予以維持治療，應(yīng)是未來研究的重點。

    作者所在中心對經(jīng)治者口服化療藥物卡培他濱作為維持治療藥物進(jìn)行了回顧性分析。分析顯示，64 例采用多西紫杉醇 + 卡培他濱或長春瑞濱 + 卡培他濱治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，完成 4——6 個周期聯(lián)合治療未進(jìn)展的患者接受卡培他濱單藥維持治療，中位 PFS為 4.4 個月。

    由作者和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授發(fā)起的含卡培他濱給方案一線化療后非疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌后續(xù)卡培他濱單藥維持治療的全國多中心臨床研究，總計入組近2000 例患者，單藥卡培他濱維持治療的 PFS 達(dá) 12.8 個月。這些研究都顯示了口服藥物卡培他濱維持治療的可能優(yōu)勢。

    結(jié)語

    目前有關(guān)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌維持治療，理念策略均獲國內(nèi)外的共識和指南認(rèn)可。晚期乳腺癌一線化療病情非進(jìn)展的患者采取維持治療是合理的策略，維持治療方案的選擇原則上應(yīng)有效、低毒、使用方便，且權(quán)衡時間、費用、療效。研究更多低毒的維持治療策略，如易于耐受的靶向藥物應(yīng)用是維持治療的發(fā)展方向。

    但是，目前還有許多臨床問題沒有解決。例如怎樣優(yōu)化維持治療方案？因為并非所有的晚期患者均需維持治療，如何選擇合適的需要維持治療的患者？究竟應(yīng)從哪一個時間點開始維持治療更好？新的靶向藥物在維持治療中的作用？這些都需要開展更多相關(guān)的臨床研究來回答。

    基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的“晚期乳腺癌全程管理治療模式”,包括復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇最佳的一線治療，可以是內(nèi)分泌治療、化療和分子靶向，有效患者可以考慮合理的維持治療。對于 HER2 受體陽性患者，采用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療至進(jìn)展已經(jīng)成為共識；激素受體[ER 和（或）PR]陽性、疾病進(jìn)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，可以首選內(nèi)分泌治療至進(jìn)展；激素受體陰性、激素受體陽性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，激素受體陽性但疾病進(jìn)展較快或?qū)?nèi)分泌治療無效的患者，應(yīng)首先考慮化療。適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療 6——8 個周期治療有效后，采取合適的維持治療，延緩復(fù)發(fā)并達(dá)到“延年益壽”的治療目的。