免疫抑制治療中乙肝病毒再激活與患者的發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)。10月31日，《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）雜志在線(xiàn)發(fā)表了由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預(yù)防及治療指南》。該指南就一些在乙肝病毒再激活的防止中仍不確定的問(wèn)題給出了相應(yīng)的推薦意見(jiàn)，包括不同風(fēng)險(xiǎn)人群采取預(yù)防性抗病毒治療的最佳方案、篩查的優(yōu)化以及HBV再激活后治療藥物的選擇等。本刊整理指南的主要內(nèi)容，并特約上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青教授針對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）發(fā)布

    ■ 指南簡(jiǎn)介

    1、對(duì)于即將接受免疫抑制治療的乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性及HBsAg陰性、核心抗體（抗HBc）陽(yáng)性的患者，是否必須接受預(yù)防性抗病毒治療？

    AGA建議即將接受免疫抑制治療的高?；颊呓邮茴A(yù)防性抗病毒治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    AGA建議即將接受免疫抑制治療的中?；颊呓邮茴A(yù)防性抗病毒治療（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    AGA不建議即將接受免疫抑制治療的低危患者接受預(yù)防性抗病毒治療（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    2、乙肝表面抗體（抗HBs）的存在是否增加HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性的患者對(duì)HBV再激活的抵抗能力？

    AGA不建議使用抗HBs的狀態(tài)來(lái)指導(dǎo)全部危險(xiǎn)級(jí)人群的預(yù)防性抗病毒治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

    3、第三代核苷（酸）類(lèi)似物用于預(yù)防性抗病毒治療，療效是否優(yōu)于第一代或第二代藥物？

    AGA建議即將接受免疫抑制治療的患者使用耐藥基因屏障高于拉米夫定的抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    4、對(duì)于已出現(xiàn)HBV再激活的患者，使用第三代核苷（酸）類(lèi)似物療效是否優(yōu)于第一代或第二代藥物？

    AGA建議接受免疫抑制治療的患者已經(jīng)出現(xiàn)HBV再激活時(shí)，接受耐藥基因屏障高于拉米夫定的抗病毒藥物治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    5、基于HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果的干預(yù)性抗病毒治療是否與預(yù)防性抗病毒治療效果相當(dāng)？

    AGA對(duì)基于HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果的干預(yù)性治療是否能夠作為預(yù)防性抗病毒治療的替代治療并未作出相應(yīng)推薦（無(wú)推薦-證據(jù)不足）。

    6、對(duì)于即將接受長(zhǎng)期免疫抑制治療的患者，是否需要在治療開(kāi)始前篩查HBV狀態(tài)？

    AGA建議即將接受免疫抑制治療的中?；蚋呶；颊?，在治療開(kāi)始前進(jìn)行HBV篩查（HBsAg和抗HBc如果為陽(yáng)性，須接受敏感的HBVDNA檢測(cè)）（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    AGA不建議即將接受免疫治療的低危患者進(jìn)行常規(guī)的HBV篩查（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

    ■ 專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

    從指南到實(shí)踐，應(yīng)重視“HBV再激活”的防止

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科 徐玉敏 謝青

    我國(guó)是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發(fā)地區(qū)，普通人群HBV感染率約為7.23%,HBV感染者在接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療期間或之后，可能出現(xiàn)不同程度的HBV再激活，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能損害和肝炎復(fù)發(fā)，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。近日，AGA發(fā)布了相關(guān)指南，基于循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)臨床實(shí)踐中的主要問(wèn)題作了闡述。本文就此指南并結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)踐，作一評(píng)述。

    預(yù)防性抗病毒治療方案“因人而異”

    指南指出，根據(jù)預(yù)期引起HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)不同，將免疫抑制藥物分為高危、中危、低危三類(lèi)。高危指引起HBV再激活可能性超過(guò)10%的免疫抑制劑，例如利妥昔單抗、阿霉素或中高劑量類(lèi)固醇激素（10——20mg/d**甚至更高劑量）持續(xù)應(yīng)用4周以上。中危指引起HBV再激活可能性在1%——10%之間的免疫抑制劑，例如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（英夫利西單抗等）、其他細(xì)胞因子或整合素抑制劑（阿巴西普等）、酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼等）或類(lèi)固醇激素持續(xù)應(yīng)用4周以上。低危指引起HBV再激活可能性在1%以下的免疫抑制劑，例如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤等或口服類(lèi)固醇激素短于1周（或應(yīng)用低劑量類(lèi)固醇激素≥4周）。指南明確建議，對(duì)于中、高?；颊?，須給予預(yù)防性抗病毒治療，并持續(xù)到免疫抑制劑治療結(jié)束后至少6個(gè)月，但不建議低?；颊呓邮茴A(yù)防性抗病毒治療。

    并非所有患者都須接受HBV篩查

    指南結(jié)合循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)，建議對(duì)于中、高?；颊?，接受免疫抑制劑治療前要進(jìn)行HBV篩查（HBsAg和抗HBc,若陽(yáng)性再進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)）。而對(duì)于低?；颊?，考慮到成本效益等因素，指南不建議常規(guī)進(jìn)行HBV篩查。這方面，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病毒、宿主因素和藥物類(lèi)型等具體情況而進(jìn)行必要的篩查和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以在監(jiān)測(cè)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，采取必要的預(yù)防性抗病毒治療。

    抗HBs狀態(tài)是否有用？

    對(duì)于抗HBc陽(yáng)性且抗HBs抗體陽(yáng)性者，指南不建議用抗HBs抗體狀態(tài)來(lái)指導(dǎo)所有危險(xiǎn)級(jí)人群的預(yù)防性抗病毒治療。筆者根據(jù)臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)，抗HBs和抗HBc雙陽(yáng)性者在接受一些高、中危類(lèi)免疫抑制劑尤其是高危類(lèi)藥物時(shí)，仍有部分患者出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，因此我們?nèi)越ㄗh，對(duì)于這些患者除了應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA外，還應(yīng)結(jié)合免疫抑制劑的特性和HBV感染后的肝臟疾病狀態(tài)等綜合評(píng)估，為患者制定安全有效的治療措施。

    預(yù)防性抗病毒藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)

    關(guān)于預(yù)防性抗病毒治療藥物，指南強(qiáng)烈建議用高耐藥基因屏障的核苷（酸）類(lèi)藥物。這與國(guó)內(nèi)2013版的相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)一致。若因某些原因使用低耐藥基因屏障且耐藥發(fā)生率較高的核苷類(lèi)藥物，筆者建議應(yīng)遵循慢性乙肝核苷類(lèi)藥物抗病毒優(yōu)化治療策略（路線(xiàn)圖概念）提高抗病毒療效，減少耐藥發(fā)生。

    該指南的推出不僅改善了感染科醫(yī)生對(duì)HBV再激活臨床問(wèn)題的規(guī)范處理，同時(shí)也加強(qiáng)了患者往往最先就診的血液科、腎病科、腫瘤科、風(fēng)濕免疫科及移植科等非感染病專(zhuān)科醫(yī)生的認(rèn)識(shí)和重視，通過(guò)多學(xué)科合作，可以更好地處理HBV再激活問(wèn)題。通過(guò)有效的篩查、預(yù)防和干預(yù)，使患者得到臨床最佳的治療，提高治療效果。

    臨床醫(yī)生在處理HBV再激活問(wèn)題時(shí)，要綜合評(píng)估篩查高?；颊?，評(píng)估HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA狀況、將要使用的免疫抑制劑類(lèi)型以及慎重選擇合適的預(yù)防性抗病毒藥物。一旦發(fā)生HBV再激活所致的暴發(fā)性肝衰竭，緊急肝移植可能是最終有效的治療選擇。