最近發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)具有對(duì)肝臟損傷后的細(xì)胞增殖修復(fù)功能進(jìn)行時(shí)相調(diào)節(jié)的作用。該研究成果進(jìn)一步證實(shí)血管信號(hào)（vascular signal）對(duì)所在組織的再生增殖功能也具有調(diào)控作用。

    眾所周知，肝臟的再生修復(fù)能力是非常驚人的，這一切都得益于一系列生物因子之間密切、及時(shí)，并非常精準(zhǔn)的配合，讓肝臟的代謝及合成功能能夠迅速恢復(fù)。在科研工作中，最常用到的肝臟損傷模型就是被手術(shù)切除部分肝臟的動(dòng)物模型，因?yàn)樵谶@種情況下不會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)或者壞死等情況，能夠避免這些其它因素的干擾，方便科研人員們研究肝臟的再生過(guò)程。這種接受了肝部分切除術(shù)的脊椎動(dòng)物的肝臟通常在5至7天的時(shí)間內(nèi)就能夠得到恢復(fù)，而這段時(shí)間似乎也是動(dòng)物的肝臟功能得以恢復(fù)，以確保動(dòng)物能夠繼續(xù)生存下去的關(guān)鍵期。

    但是科學(xué)家們一直不清楚動(dòng)物的肝臟是如何感知損傷信號(hào)，是如何啟動(dòng)再生修復(fù)機(jī)制，又是在什么時(shí)候決定，并且如何終止修復(fù)的。大約在40多年前，有人提出了肝臟血液循環(huán)系統(tǒng)在肝臟再生修復(fù)過(guò)程中也起到了一定作用的觀點(diǎn)。Hu等人最近在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)血管生長(zhǎng)因子（angiocrine factor）這種由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的信號(hào)分子也參與了肝臟再生修復(fù)的時(shí)相調(diào)控工作，為40多年前提出的那種理論提供了新的證據(jù)。

    科學(xué)家們經(jīng)過(guò)多年研究，基本已經(jīng)清楚動(dòng)物的肝臟被部分切除之后會(huì)發(fā)生哪些事件，歷經(jīng)哪些過(guò)程，這基本上可以被分為兩大階段：第一個(gè)階段是誘導(dǎo)期（inductive phase），這個(gè)過(guò)程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細(xì)胞會(huì)大量再生、增殖，肝細(xì)胞數(shù)量迅速增加；第二個(gè)階段是血管生成期（angiogenic phase），在這個(gè)階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內(nèi)的非肝臟細(xì)胞，包括各種支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等，促進(jìn)肝臟組織的再生和修復(fù)。

    Hu等人對(duì)小鼠肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)血管生成素2（angiopoietin 2, Ang2）這種促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子的表達(dá)水平在肝臟再生過(guò)程中發(fā)生了動(dòng)態(tài)的變化（圖1）。在誘導(dǎo)期中，Ang2的表達(dá)水平是下調(diào)的，致使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor??β）等抑制細(xì)胞增殖的分子表達(dá)量也跟著下調(diào)，而加速肝細(xì)胞再生的細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）等分子的表達(dá)量則迅速上調(diào)。到了血管生成期時(shí)，Ang2的表達(dá)水平恢復(fù)到了基礎(chǔ)水平，**LSEC細(xì)胞以依賴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）和Wnt2蛋白的方式進(jìn)行增殖。
 

    圖1.肝臟損傷之后Ang2蛋白表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。Hu等人發(fā)現(xiàn)，在肝臟損傷之后，LSEC細(xì)胞分泌的Ang2蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)出一種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，這種動(dòng)態(tài)變化與肝臟損傷之后的誘導(dǎo)期和血管生成期相互配合，促進(jìn)了肝臟的修復(fù)。在誘導(dǎo)期時(shí)，Ang2蛋白的表達(dá)水平下調(diào)，促使TGF-β等因子的表達(dá)被抑制，而細(xì)胞周期蛋白D1等分子的表達(dá)反而增多，促使肝細(xì)胞增殖。到了血管生成期時(shí)，Ang2蛋白表達(dá)量上升，促進(jìn)VEGFR2和Wnt2等蛋白的表達(dá)，促進(jìn)LSEC細(xì)胞的增殖。

    Hu等人還發(fā)現(xiàn)，在肝臟接觸了有毒的四氯化碳（carbon tetrachloride）之后，Ang2蛋白也參與了慢性化學(xué)肝損傷之后的生理反應(yīng)。看起來(lái)LSEC細(xì)胞好像是先人后己般雷鋒式的好細(xì)胞，最開(kāi)始先突進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，然后才想到自己，促進(jìn)血管生長(zhǎng)。有意思的是，有一篇文章介紹了這樣一項(xiàng)工作，有科研人員對(duì)急性肝功能衰竭患者肝臟內(nèi)Ang2蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang2蛋白的表達(dá)水平越高，患者的預(yù)后越差，這進(jìn)一步證實(shí)Ang2信號(hào)因子與臨床及治療之間的關(guān)系非常密切，也證實(shí)該蛋白的確是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。

    之前開(kāi)展的一項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)LSEC細(xì)胞與VEGFR2因子對(duì)于肝臟修復(fù)具有非常重要的作用和意義，該研究對(duì)Id1蛋白、Wnt2蛋白以及能夠促進(jìn)肝細(xì)胞增生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor, HGF）等蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)。不過(guò)在那項(xiàng)研究里發(fā)現(xiàn)，VEGFR2因子似乎在誘導(dǎo)期起到了主要的作用。該課題組還發(fā)現(xiàn)，在肝臟遭受急性損傷，或經(jīng)歷長(zhǎng)期炎癥之后的疤痕期階段，這些促血管生成的信號(hào)因子（angiocrine signalling）也都參與了對(duì)組織修復(fù)的調(diào)控工作，該作用主要依靠的是表達(dá)LSEC細(xì)胞上的受體蛋白CXCR7，該蛋白能夠在肝臟急性損傷之后負(fù)責(zé)調(diào)控促再生的Id1–Wnt2/HGF反應(yīng)。在發(fā)生慢性炎癥時(shí)，CXCR7蛋白的表達(dá)會(huì)受到抑制，致使修復(fù)工作出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致疤痕形成。

    用Ang2蛋白和VEGFR2蛋白特異性失活的細(xì)胞進(jìn)行更進(jìn)一步的研究將幫助我們更清楚地揭示在肝臟修復(fù)過(guò)程中的誘導(dǎo)期和血管生成期等階段，這些因子之間有著怎樣復(fù)雜的相互作用。不過(guò)Hu等人的工作已經(jīng)非常清楚地表明，在整個(gè)肝臟修復(fù)過(guò)程中，Ang2蛋白的表達(dá)水平對(duì)肝細(xì)胞的增殖和LSEC細(xì)胞的增殖已經(jīng)起到了非常明顯的調(diào)控作用。Ang2蛋白的血管生成作用與之前報(bào)道的，發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)該蛋白對(duì)血管的保護(hù)作用相吻合。內(nèi)皮組織（endothelium）分泌的其他促血管生成因子，比如前列腺素E2（prostaglandin E2）、環(huán)氧-二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids）和氧化亞氮（nitric oxide）等也對(duì)肝臟的再生具有一定的促進(jìn)作用。內(nèi)皮細(xì)胞及其分泌的這些因子也參與了肺臟、造血干細(xì)胞和腎臟組織的再生過(guò)程當(dāng)中。

    肝臟對(duì)器官損傷能夠迅速做出反應(yīng)。但是肝臟內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞也能夠?qū)p傷做出如此快速、如此協(xié)調(diào)的反應(yīng)嗎？看起來(lái)好像是這樣。在肝臟被部分切除之后，剩余的肝臟組織還都是完好無(wú)損的，它們并沒(méi)有接觸到毒物或者壞死的肝細(xì)胞?？墒歉闻K內(nèi)的血管卻不一樣，因?yàn)槿鄙倭瞬糠指闻K，所以相應(yīng)地也缺少了部分的脈管系統(tǒng)，剩余的肝內(nèi)脈管系統(tǒng)立即就能感受到血流的變化情況，同樣也有可能會(huì)感受到脈管系統(tǒng)內(nèi)可溶性信號(hào)分子含量的變動(dòng)情況。由于肝臟被部分切除之后體積變小，而肝臟的血供并沒(méi)有相應(yīng)的減少，所以血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其中含有的可溶性因子的含量肯定會(huì)發(fā)生變化，這可能就是在肝臟損傷之后LSEC細(xì)胞在第一時(shí)間里感受到的信號(hào)。同樣的，在肝臟發(fā)生化學(xué)毒性損傷之后，肝細(xì)胞往往會(huì)腫大或者死亡，這也會(huì)改變肝內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，肝內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞既能夠感受到肝臟的完整性和體積大小的變化，也能夠感受到肝臟代謝能力的變化，并且根據(jù)這些變化迅速的做出相應(yīng)的反應(yīng)。

    有人可能還會(huì)想到，內(nèi)皮細(xì)胞是否也會(huì)直接促進(jìn)肝內(nèi)其它非肝細(xì)胞的生長(zhǎng)，比如促進(jìn)膽管內(nèi)皮細(xì)胞（biliary epithelial cell）或星狀細(xì)胞（stellate cell）的生長(zhǎng)。而且還能夠在修復(fù)工作完成之后立即停止細(xì)胞的進(jìn)一步增殖?？墒且粋€(gè)分子能夠勝任這么繁重的工作嗎？可能不行，因?yàn)樵诟闻K發(fā)生損傷之后，肝細(xì)胞能夠進(jìn)行最佳的修復(fù)就是維持整個(gè)生命體生命的關(guān)鍵，我們已經(jīng)知道在這整個(gè)過(guò)程當(dāng)中，有多種因子在相互配合著完成這項(xiàng)修復(fù)工作?？墒荋u等人的工作表明，肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的信號(hào)因子的表達(dá)水平在整個(gè)修復(fù)過(guò)程中也在發(fā)生動(dòng)態(tài)的變化，并且對(duì)整個(gè)修復(fù)過(guò)程進(jìn)行著調(diào)控。從中我們能夠體會(huì)到什么呢？要想辦法促進(jìn)肝臟患者的肝細(xì)胞快速再生，我們就要竭盡所能地放開(kāi)各種阻止肝細(xì)胞再生的剎車，而且還要盡可能的踩下油門。