慢性淋巴細胞白血?。–LL）是歐美最常見、多發(fā)的白血病，一直備受歐美血液學界的重視：第55屆美國血液學會（ASH）年會報道了有關CLL多項新的靶向治療藥物，如新的抗CD20單抗Obinutuzumah（GAl01）、靶向P13K的選擇性抑制劑Idelalisib（CAL-101）、靶向BTK的抑制劑Ibutinib（PCI-32765）、bcl-2持抗劑ATB-263和ABT-199.

    由于目前的臨床試驗觀察到的結果顯示這些新的靶向藥物的完全緩解（CR）率均很低，且這些靶向藥物的靶點都是CLL信號轉導通路上的蛋白（CLL的基因突變率與其他白血病相比明顯低），所以ASH報道更注重新的靶向藥物與其他化療藥物或單克隆抗體聯(lián)合的臨床試驗。

    其中最令人關注的有兩個臨床試驗。一是新型靶向藥物Idelalisib（CAL-101）聯(lián)合利妥昔單抗（Rutuximab）與單純Ruluximab比較，治療難治CLL的有效性和安全性的Ⅲ期隨機雙盲多中心臨床試驗。

    該研究試驗組和對照組各入組110例患者。治療后14個月，實驗組的無進展生存（PFS）率為65%，明顯高于對照組的10%：試驗組患者的淋巴結均有明顯縮小，而對照組只有三分**的患者淋巴結縮小，且縮小的程度明顯小于試驗組。

    二是CLLI l國際多中心臨床試驗，即頭對頭比較Obinutuzumab（GAl01）聯(lián)合Chlorambucil（Clb）與Rituximab聯(lián)合Clh治療CLL的療效和安全性的大樣本Ⅲ期臨床試驗的第二階段結果：214例試驗組（GClh）患者接受GCIh 2～6個療程（100 mg第1天，900 mg第2天，1000 mg第8天，1000 mg第15天），243例對照組（RClh）患者接受2～6個療程的治療（375 mg/m2第1天，500mg/m2第2天）。

    中位觀察23個月后，GClb組的中位PFS為26個月，RClb組PFS僅為16個月；雖然總生存（OS）的分析結果沒有出來，但GClb組OS明顯較RClb組長，GClb組的死亡率僅為9%，而RClb組為15%，明顯高于GCIh組。

    治療結束時GCIb組微小殘留?。∕RD）陰性患者的例數約為RClb組的lO倍163/214（29.4%）比6/243（2.5%）1.GCIb組患者只在第一次輸液時發(fā)生3.4級的輸注相關反應（IRR）。

    治療不良反應可接受，GClb組與RClb組總體3～4級不良反應的發(fā)生率分別為66%和47%，GClb組感染的風險并沒有增加。結合本組的1臨床研究，GCIb的臨床療效和安全性均好于RCIb：美歐著名血液學專家對該項研究給予了極高的評價，認為這是一個真正針對臨床主要患病人群最好的研究。

    此研究開啟了靶向治療的新紀元，同時表明CLL的治療目標可以由控制疾病轉化為追求完美的臨床CR或達到臨床治愈水平：Goede教授指出，GAl01是比利妥昔單抗更強的CD20單克隆抗體，聯(lián)合化療方案的總療程可能因此減少，從而降低治療的總體毒性及費用。

    這項研究還將進行更長時間的隨訪：當前結果表明，GAl01有可能最終取代利妥昔單抗成為治療CLL的最主要的靶向藥物之一。

    德國Cologne大學Hallek教授在“終結CLL的信號通路：新的CLL一線治療策略”的CLL專題演講中預測，隨著更多新靶向藥物的應用，未來CLL的治療可能采用三步走的序貫治療方法。

    由于新的靶向藥物，如Ibrutinib、Idelalisib可以引起外周血白細胞一過性增高，其他藥物如ABT-199和Lenalidomide在治療初期也可引起細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征等不良反應，也應引起臨床醫(yī)生的重視。

    所謂的序貫療法第一步，一般采用1個或2個療程中度劑量的苯達莫斯汀或氟達拉濱，以迅速清除外周血中的CLL細胞，為下一步誘導治療做好前期準備。

    為避免輸液的交叉相關不良反應，誘導治療期首先采用單克隆抗體如Obinutuzumab，約3 d后再應用酪氨酸激酶抑制劑或bcl-2拮抗劑或其他藥物聯(lián)合，連續(xù)應用4～6個月。達到CR后每3個月監(jiān)測一次MRD，直到治療結束。

    序貫療法的第三步維持治療是在達到非常好的CR后條件下進行。可應用單藥或口服藥如酪氨酸激酶抑制劑、bcl-2拮抗劑、Lenalidomide等藥物，每隔2～6個月交替使用。

    治療期間要嚴密監(jiān)測MRD，并且在MRD陰性3個月后方可停藥。一般治療至少要維持1年，最好用藥持續(xù)2年。盡管三步走的序貫療法還需要臨床試驗來證實，但可以預測，隨著越來越多的靶向藥物進入臨床，以及最佳藥物聯(lián)合的應用，CLL治療的新時代即將到來。

    Hallek教授在演講中也強調了CLL分層治療的重要性。對于初治一般狀態(tài)不佳患者的治療需要“小心慢行（Slow go）”，而對于伴有17p-/p53突變的患者，Ibrutinib、CD52單克隆抗體或大劑量利妥昔單抗、Ofatumumab則寫入了治療推薦及指南；而對于難治復發(fā)患者的推薦應采用單抗為主的聯(lián)合治療方案。

    brutinib則是治療CLL高危但一般狀態(tài)較好的標準異基因造血干細胞移植前的標準一線治療。這也是ASH首次提示了CLL分層及個體化治療的典范。

    美國MD Anderson癌癥中心的蘇珊??奧布萊恩教授在ASH會議上重新回顧并確立以FCR方案作為一線治療基礎的CLL8臨床研究，強調了CLL8試驗具有特定的研究人群：首先是健康狀況良好，包含2個標準，CIRS≤6及血肌酐清除率/>70 ml/min；其次是年齡，作為CLL主要患病人群（>170歲的患者）僅占全部研究對象的11%.

    Furman博士在接受ASH《每日新聞》（Daily News）記者采訪時指出：我們特別高興地看到既往復發(fā)難治的CLL患者在狀況不佳中能取得了如此好的臨床療效和低毒。

    我們相信這種治療方法可適用于所有的CLL患者，由此CLL治療可能不再需要進行聯(lián)合化療。開創(chuàng)了CLL治療的新紀元。

    更多CLL、淋巴瘤相關的13頭報告在ASH會議上進行，P13K8、1抑制劑IPI.145和bcl一2抑制劑ABT.199（GDC.0199）等藥物都在早期臨床研究中顯示出療效與安全性。

    研究者們熱切地期待著這些藥物在治療難治或復發(fā)CLL中有所作為。新藥的出現固然令人興奮，但冷靜的研究者也提出了一些問題，如新藥的價格非常昂貴，對于發(fā)達國家可進入國家醫(yī)保，但對于發(fā)展中國家卻因經濟原因不能應用，這也是專家們顧慮的內容之一。

    關于Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Ibrutinib在復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）中的應用，一項I期研究提示，BTK抑制劑ibrutinib在多種非霍奇金淋巴瘤（NHL）中具有抗腫瘤潘勝，包括MCL.

    這項Ⅱ期研究進一步對Ibrutinib單藥治療復發(fā)或難治MCL的療效進行了評價。該研究共入組11 1例復發(fā)或難治性MCL患者，給予Ibrutinib 560 mg/d口服。

    患者被分為2組，一組曾接受過至少2個周期硼替佐米治療，另一組接受少于2個完整周期硼替佐米治療或未接受該藥治療。主要研究終點為總有效率，次要研究終點包括療效持續(xù)時間、PFS、OS及安全性。

    結果發(fā)現，最常見的治療相關不良事件為輕到中度的腹瀉、疲乏及惡心，3級或以上的血液學毒性少見?；颊叩目傆行蕿?8%，其中CR率為21%，部分緩解（PR）率為47%.

    此前接受過硼替佐米治療并未影響有效率。中位隨訪時間為15-3個月，中位療效持續(xù)時間為17.5個月，中位PFS為13.9個月，中位OS未達到，18個月OS率為58%，均為估算值。

    研究表明，Ibrutinib單藥治療復發(fā)或難治性MCL的療效較為持久。期待對Ibrutinib的進一步評價，包括聯(lián)合其他有效藥物如利妥昔單抗及苯達莫司汀用于初治MCL患者的臨床研究的開展。

    美國MD Anderson癌癥中心的Wang介紹了Ibmtinib的研究進展。Ibrutinib是BTK抑制劑，對多種NHL具有抗腫瘤活性，今年一項Ⅱ期臨床試驗證實Ibrutinib在復發(fā)性或難治性MCL患者中顯示出持久的有效性。

    111例復發(fā)或難治的MCL口服單藥lbrutinib后獲得21%CR和47%PR，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月；中位PFS期為13.9個月，18個月時0S率為58%，且安全性好。

    關于Obinutuzumab（GAl01）單藥治療復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）或MCL：Ⅱ期GAUGUIN研究的結果表明：Obinutuzumab（GAl01）為糖基化Ⅱ型人源化抗CD-20單克隆抗體，在DLBCL及MCL異種移植物模型中優(yōu)于利妥昔單抗。

    Morschhauser等已進行的I期研究發(fā)現Obinutuzumab具有令人鼓舞的活性，但劑量。效應關系仍不明確，且少數患者為侵襲性腫瘤。

    這項隨機Ⅱ期研究在先前接受過高強度治療的DLBCL及MCL患者中評價了Obimutuzumab的療效及安全性。該研究共入組40例患者，隨機分為兩組，一組第1周期予Obinutuzumab 400 mg第1天、第8天；另外一組第1周期予1 600 mg第1天、第8天；第2～8周期予800 mg第1天。

    治療結束時有效率為28%（1 600/800mg組為32%，400/400mg組為24%）。1 600/800mg組最佳總有效率37%，400/400mg組為24%.25例利妥昔單抗耐藥患者中有5例（20%）顯示了療效，其中4例為1 600/800mg組患者。最常見的不良反應為可控制的IRR.3例患者出現3-4級IRR，僅有l(wèi)例患者出現3～4級中性粒細胞減少。

    研究表明，在復發(fā)或難治性DLBCL及MCL患者中，Obinutumab 1 600/800 mg可早期達到血藥濃度穩(wěn)態(tài)及臨床活性，具有患者可接受的不良反應，結果支持開展進一步研究。該研究的局限性在于缺乏對照組，目前已有Obinutuzumab聯(lián)合化療的對照試驗正在進行中。