“這些結構信息將幫助我們更準確地理解艾滋病毒感染細胞的機制。”9月13日，國際頂級學術期刊《科學》在線發(fā)表了中科院上海藥物研究所的一項重要成果。該所研究員吳蓓麗等人首次解析了艾滋病毒（HIV）共受體之一——CCR5的三維結構，為抗艾滋病新藥的研發(fā)奠定了基礎。

    此前一天，美國科學促進會首次在上海舉行新聞發(fā)布會，稱“《科學》雜志非常榮幸發(fā)表這一成果，該研究為研發(fā)更好的HIV治療方法提供了至關重要的見解”。
面對所取得的成果，作為唯一的通訊作者，年僅34歲的女科學家吳蓓麗依然如往常一樣平靜。

    CCR5是人類細胞表面的一種受體蛋白質，也是艾滋病毒攻擊人類免疫系統(tǒng)的兩個主要“入口”和“內應”之一。艾滋病毒一旦與CCR5結合，就能與其下方的細胞膜融合，并最終鉆入細胞。CXCR4是除CCR5外的另一種艾滋病毒共受體，少數(shù)種類的艾滋病毒以CXCR4為共受體，與CD4共同作用完成病毒入侵過程。

    早在1996年，科學家就發(fā)現(xiàn)，如果少了CCR5和CXCR4的幫忙，HIV入侵人體就難以成功，而且HIV更喜歡走CCR5的“門路”。曾有研究發(fā)現(xiàn)，約10%的歐洲人體內缺失CCR5，這些人幾乎不會感染HIV。

    令科學家苦惱的是，這兩個蛋白屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。要想解析其結構，非常困難?？茖W家遲遲無法獲得它們的詳細結構圖，也無法利用它們設計針對性藥物。
“我們缺少的就是可用于精確藥物設計的CCR5受體分子的高分辨率結構。”吳蓓麗說。

    那么，是否可以研發(fā)一種藥物，來阻斷HIV與CCR5的結合呢？

    事實上，這一類型的藥物已經存在，但人們此前并不清楚它發(fā)揮功效的機理。吳蓓麗團隊在研究過程中曾利用一種名為“馬拉維若”的抗艾藥物。該藥物早已獲批上市，但它在受體分子中的精確結合位點一直是個謎。

    如今，吳蓓麗研究組揭示的CCR5三維結構表明，這種藥物是通過與CCR5的結合，改變了后者的分子構象，使其處于艾滋病毒非敏感狀態(tài)，從而實現(xiàn)阻斷其與病毒結合的功效。
正如《科學》雜志撰稿編輯海倫·皮克斯吉爾所言，這位中國女科學家的成果“將幫助人們更好地理解一些病毒是怎樣變得對‘馬拉維若’具有抵抗力的，并會促進更好的藥物設計”。

    據了解，2011年，吳蓓麗被中科院上海藥物研究所引進回國，組建起自己的研究團隊，繼續(xù)深入該項研究。該團隊與上海藥物所研究員蔣華良、柳紅和謝欣等研究組在計算機模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進行合作，最終獲得了高質量的蛋白質晶體，并成功解析了CCR5的高分辨率三維結構。借助這幅精確的“三維地圖”，全球各國的科研人員有望設計出全新的藥物，來拆散艾滋病毒與CCR5的“勾結”。

    “CXCR4和CCR5都屬于人體內最大的受體蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體，目前40%的上市藥物的作用靶點來自這類受體。”該研究的主要合作者之一、美國加州斯克利普斯研究所教授雷蒙德·史蒂芬森說，解析了這兩種艾滋病毒共受體的三維結構后，抗感染新方法的研究也有望取得突破。

    海倫·皮克斯吉爾稱贊這項工作是“GPCR領域的又一個重要里程碑”，并且“為研發(fā)更好的HIV治療方法提供了至關重要的見解”。

    據悉，目前吳蓓麗團隊正在開展更為深入的研究，希望通過解析CCR5和CXCR4與艾滋病毒表面蛋白gp120以及CD4的復合物結構，為研究病毒感染機制提供更多信息。

    中科院上海藥物所副所長蔣華良告訴記者，該所科學家已根據新解析的CCR5高分辨率三維結構，開展基于結構的藥物設計，目前已獲得抗病毒活性更好的化合物。這進一步說明了CCR5結構對研發(fā)抗艾滋病毒藥物的重要作用。
 
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