伴隨著年齡的增長，人類不可避免地出現(xiàn)了生殖衰老現(xiàn)象，女性的生殖衰老尤為突出。英國人類授精與胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35歲的女性生育能力僅為25歲時(shí)的50%，到40歲時(shí)下降至35歲的50%。Frank等報(bào)道從自然生育功能終止到絕經(jīng)期通常存在8～10年的過渡期，在此時(shí)期內(nèi)婦女血清卵泡刺激素（FSH）水平明顯上升，月經(jīng)周期紊亂。西方女性自然生育年齡的極限為39～41歲。當(dāng)女性超過35歲后，卵母細(xì)胞質(zhì)量與數(shù)量顯著下降，卵巢儲(chǔ)備功能、對(duì)外源性促性腺激素的反應(yīng)能力、胚胎著床率及臨床妊娠率均出現(xiàn)降低；而遺傳異常胚胎和胎兒發(fā)生率及流產(chǎn)率等升高。高齡人群中優(yōu)生優(yōu)育問題突顯。然而獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞是輔助生殖技術(shù)成功的基本保證。因此年齡對(duì)輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響成為大家關(guān)注的重點(diǎn)之一。

    現(xiàn)有文獻(xiàn)資料表明體外受精-胚胎移植（IVF-ET）應(yīng)用的結(jié)局與婦女年齡高度相關(guān)。van Noord-Zaadstra等報(bào)道經(jīng)過12個(gè)周期人工授精治療21～30歲組和≥31歲組婦女妊娠率分別可達(dá)到74%和54%；經(jīng)過24個(gè)周期人工授精治療妊娠率分別達(dá)到85%和75%；但超過30歲以后母親年齡每增加一歲生出健康新生兒的比率約下降3.5%。IVF-ET資料顯示，在母親25～34歲組妊娠率最高可達(dá)65%，≥35歲約為40%～50%；＞35周歲開始下降，≥40歲成功率在10%左右，且活產(chǎn)率明顯下降，超過45歲妊娠率極低，胚胎染色體異常導(dǎo)致的子代畸形和先天異常發(fā)生率顯著增加。因而多數(shù)輔助生殖機(jī)構(gòu)將45歲作為實(shí)施助孕技術(shù)女性年齡的高限。影響IVF-ET（俗稱試管嬰兒）成功率的因素眾多，其中年齡是最重要的因素之一。女方年齡與卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎染色體、子宮內(nèi)環(huán)境、心理狀態(tài)等因素密切相關(guān)。

    一、卵子質(zhì)量與年齡

    卵巢儲(chǔ)備指卵巢組織中存在的原始卵泡數(shù)量，是衡量卵巢生物學(xué)年齡的指標(biāo)，也是女性獲得妊娠的物質(zhì)基礎(chǔ)。卵巢反應(yīng)性是指卵巢內(nèi)卵泡對(duì)內(nèi)或外源性激素水平改變的應(yīng)答能力，是保證卵子發(fā)育、成熟、排卵和IVF-ET治療周期獲得足夠卵子數(shù)目和高質(zhì)量卵子的前提條件。婦女年齡越大卵巢儲(chǔ)備越少，剩余的正常卵子數(shù)量也越少。IVF-ET臨床觀察結(jié)果表明，卵巢儲(chǔ)備能力、對(duì)超促排卵藥物治療的反應(yīng)性、獲卵數(shù)目和卵子成熟度、臨床妊娠率和流產(chǎn)率均與年齡高度相關(guān)。Gomes等報(bào)道與36～39歲組和≤35歲組年輕婦女比較，≥40歲組婦女平均獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)目和妊娠率均顯著低于年輕婦女，分別為1.6個(gè)、 1.5個(gè)和9.6%，P值分別為＜0.001、＜0.001和0.03。有學(xué)者認(rèn)為年齡與主導(dǎo)卵泡平均直徑和獲卵數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。

    北京大學(xué)第三醫(yī)院總結(jié)12 491個(gè)胚胎移植周期資料后提出年齡和卵巢反應(yīng)性是影響IVF-ET結(jié)局的主要原因。我院生殖中心的臨床資料顯示，≥40歲婦女妊娠率顯著低于年輕婦女，并且與獲卵數(shù)沒有相關(guān)性。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了隨著女性年齡增長卵子質(zhì)量下降不可逆性的觀點(diǎn)。與體外受精（IVF）相關(guān)的應(yīng)用基礎(chǔ)研究結(jié)果揭示，隨著女性年齡增大，卵子質(zhì)量的下降與染色體異常增多、線粒體膜電位下降、線粒體DNA數(shù)量減少、卵胞漿ATP含量下降和卵細(xì)胞凋亡改變?cè)黾佑嘘P(guān)，其結(jié)果是表現(xiàn)為種植前胚胎的發(fā)育遲緩與停滯，最終導(dǎo)致妊娠率的下降和流產(chǎn)率升高。

    二、胚胎質(zhì)量與年齡

    目前公認(rèn)胚胎質(zhì)量是影響IVF-ET結(jié)局的重要原因之一。現(xiàn)行的胚胎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要還是形態(tài)學(xué)的指標(biāo)：胚胎發(fā)育的速度和形態(tài)學(xué)的完整性。胚胎質(zhì)量好壞與染色體正常與否存在一致性，最常見的、與母親年齡密切相關(guān)的胚胎染色體異常類型是非整倍體。Fragouli等采用比較基因組雜交方法對(duì)121個(gè)來源于年輕婦女（平均年齡22歲）的MⅡ卵子進(jìn)行非整倍體分析，結(jié)果表明其發(fā)生率僅為3%。而文獻(xiàn)報(bào)道≥40歲婦女卵子非整倍體的發(fā)生率約為60%。采用年輕供卵者的研究報(bào)道提示胚胎非整倍體增加的原因與過度的超促排卵治療、血清高FSH水平和男性因素有關(guān)。

    Verpoest等通過前瞻、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究比較促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）/促性腺激素（Gn）溫和誘導(dǎo)排卵方案和常規(guī)GnRH-a/Gn方案對(duì)胚胎非整倍體發(fā)生率的影響，進(jìn)行10對(duì)染色體的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在溫和方案組獲卵數(shù)和胚胎數(shù)顯著減少（P<0.01和<0.05），但兩組間染色體正常的胚胎數(shù)是一致的，均為1.8個(gè)。此結(jié)果提醒我們今后應(yīng)該避免使用對(duì)卵巢過度刺激的誘導(dǎo)排卵方案，降低FSH水平，在減少卵巢刺激并發(fā)癥和降低藥物費(fèi)用前提下獲得相同的正常胚胎數(shù)從而改善IVF-ET治療結(jié)局。比利時(shí)學(xué)者對(duì)1 498例接受胚胎種植前診斷夫婦的前瞻性研究臨床參數(shù)與妊娠率關(guān)系的報(bào)道顯示，獲卵數(shù)是影響累計(jì)妊娠率的重要獨(dú)立因素，年齡與累計(jì)妊娠率存在重要的負(fù)相關(guān)，而與其他參數(shù)包括染色體異常的分類等沒有明顯的相關(guān)性。這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步提示女性年齡對(duì)輔助生殖技術(shù)治療結(jié)局還存在著胚胎染色體之外的潛在影響。

    三、子宮內(nèi)環(huán)境與年齡

    生殖生物學(xué)的一個(gè)重要假設(shè)就是生殖道上皮細(xì)胞分泌的可溶性物質(zhì)具備促進(jìn)胚胎發(fā)育的能力。子宮內(nèi)環(huán)境包括子宮內(nèi)膜容受性、子宮腔正常形態(tài)和適當(dāng)?shù)淖訉m張力。子宮內(nèi)膜容受性主要受子宮內(nèi)膜的厚度、組織結(jié)構(gòu)及血流影響。隨年齡增加，子宮內(nèi)膜在形態(tài)和功能上均發(fā)生一系列改變，包括膠原含量增加、內(nèi)膜細(xì)胞中雌、孕激素受體減少、發(fā)生蛻膜化的內(nèi)膜容積和子宮血流量減少等。來自于卵子贈(zèng)送治療研究報(bào)告顯示，高齡組受卵婦女妊娠率明顯低于年輕供卵組女性的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)子宮內(nèi)膜容受性下降與年齡增長有關(guān)。本中心的資料顯示卵泡期超聲檢測出現(xiàn)子宮內(nèi)膜三線征的患者臨床妊娠率明顯高于未出現(xiàn)三線征患者。

    此外，隨年齡增長可能存在多次宮腔操作導(dǎo)致內(nèi)膜的損傷、子宮內(nèi)膜炎癥、子宮內(nèi)膜息肉或黏膜下肌瘤、子宮腺肌病和（或）嚴(yán)重子宮腔畸形等疾病都會(huì)導(dǎo)致胚胎著床失敗和流產(chǎn)。我們前瞻性比較反復(fù)種植失敗婦女和第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者血清催產(chǎn)素水平的研究結(jié)果顯示：反復(fù)種植失敗組HCG注射日、ET日催產(chǎn)素水平顯著高于第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者（均P＝0.03）。妊娠組Gn啟動(dòng)日、HCG注射日、ET日和ET術(shù)后第5天血清催產(chǎn)素水平均顯著低于非妊娠組（均P<0.05）。提示在反復(fù)種植失敗婦女中存在血清催產(chǎn)素增高可能是子宮收縮增加、反復(fù)種植失敗的重要原因之一。還有文獻(xiàn)報(bào)道患者血清抗滋養(yǎng)細(xì)胞膜抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體和抗HCG抗體的存在是導(dǎo)致IVF-ET反復(fù)種植失敗和增加流產(chǎn)率的原因。

    四、心理因素與年齡

    在緊張的現(xiàn)代生活節(jié)奏之下，越來越多的年輕女性因?yàn)楦鞣N原因不得不推遲生育年齡。這也是導(dǎo)致不孕癥發(fā)病率上升的重要原因之一。其中部分患者需要接受輔助生殖技術(shù)治療。在治療過程中，患者的心理和精神狀態(tài)是影響結(jié)局的一個(gè)重要因素。心理壓力較重的婦女會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)介質(zhì)釋放異常、內(nèi)分泌功能受影響、血管長期處在收縮狀態(tài)影響子宮、卵巢的局部血流；神經(jīng)系統(tǒng)的緊張又造成子宮、輸卵管肌肉舒縮功能的紊亂，導(dǎo)致胚胎著床困難、治療失敗。

    有研究報(bào)道IVF婦女心理狀況較一般育齡婦女差；在治療周期中焦慮程度較重，婦女心理因素中特質(zhì)焦慮水平與治療結(jié)局有關(guān)。楊林芝等使用心理測試量表對(duì)接受IVF治療的夫婦進(jìn)行心理評(píng)估，根據(jù)評(píng)估后的情況分組進(jìn)行對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組間在年齡、文化程度、不孕原因、治療計(jì)劃、用藥量、胚胎質(zhì)量都基本相同的情況下，接受過心理治療，解除壓力組比未經(jīng)過心理治療組妊娠率增加1倍。因此解除心理壓力，增強(qiáng)醫(yī)患之間交流對(duì)于改善IVF-ET技術(shù)結(jié)局也是非常有益的。（李潔）