藥物輔助治療肥胖的指征

    當(dāng)患者僅通過(guò)綜合生活方式干預(yù)不能達(dá)到并保持適當(dāng)體重時(shí)，則推薦其使用藥物輔助治療肥胖。

    美國(guó)**衛(wèi)生研究院（NIH）指南建議BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2并伴有一項(xiàng)及以上體重相關(guān)疾?。ɡ?型糖尿病、糖尿病前期、高血壓、血脂異常、腰圍過(guò)大）的個(gè)體使用減肥藥物。

    藥物治療需要在開(kāi)展12周后，評(píng)估患者體重是否減輕。如果沒(méi)有發(fā)生明顯的體重降低（減少5%及以上），則認(rèn)為這些藥物是無(wú)效的，應(yīng)該停止治療。

    減肥藥的上市和撤市歷史

    減肥藥可以分為短期治療藥物（通常認(rèn)為≤12周）和長(zhǎng)期治療藥物（>12周）。在美國(guó)，有4個(gè)作用于中樞的擬兒茶酚胺類(lèi)藥物（芬特明Phentermine、安非拉酮Diethylpropion、芐非他明Benzphetamine和苯二甲嗎啉Phendimetrazine），由美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為短期治療藥物使用。這些藥與安慰劑相比產(chǎn)生中等的減肥作用（3.6kg），不繼續(xù)服藥的話，患者很容易恢復(fù)體重。由于缺乏足夠的長(zhǎng)期安全性和有效性數(shù)據(jù)，以及對(duì)濫用可能性和常見(jiàn)不良反應(yīng)（例如中樞神經(jīng)興奮、血壓升高、心律加速等）的顧慮，這些藥物在美國(guó)的使用受到限制，并且在歐洲被集體撤市。

    鑒于肥胖是一個(gè)慢性疾病，短期治療很難成功維持有臨床意義的減重，減肥藥有一個(gè)較長(zhǎng)的被撤市或不被批準(zhǔn)上市的歷史。

    芬特明和***（Fenfluramine）的復(fù)方制劑、右***（***的右旋體，Dexfenfluramine），曾經(jīng)被廣泛用于治療肥胖，在發(fā)現(xiàn)與其激動(dòng)心臟組織5-羥色胺（5-HT）2B受體的作用可能相關(guān)的心臟瓣膜損害和肺動(dòng)脈高壓的證據(jù)后，1997年被撤市。***（Sibutramine），一種單胺再攝取抑制劑，使用后發(fā)生非致死性心血管事件（心肌梗死和腦卒中）風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組提高了11.4%，于是在2010年被撤市。從1999年開(kāi)始，在接下來(lái)的13年內(nèi)，幾乎沒(méi)有新的減肥藥物的面世，直到2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩種新的減肥藥，2014年批準(zhǔn)了第3種。

    長(zhǎng)期減肥藥的分類(lèi)

    長(zhǎng)期減肥藥可根據(jù)其作用機(jī)制分為3類(lèi)，食欲抑制劑、脂肪吸收抑制劑、增加能量消耗和促進(jìn)產(chǎn)熱的藥物。

    目前已上市的長(zhǎng)期減肥藥有4種，包括奧利司他（Orlistat，低劑量時(shí)為非處方藥，高劑量時(shí)為處方藥），另外還有3種處方藥：氯卡色林、芬特明/托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮/安非他酮復(fù)方制劑。

    在歐洲，只有奧利司他可以使用，因?yàn)闅W洲藥物管理局出于安全性考慮禁止氯卡色林和芬特明/托吡酯復(fù)方制劑上市。在美國(guó)，F(xiàn)DA要求對(duì)這些新藥進(jìn)行批準(zhǔn)后研究，以評(píng)估其對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響。

      長(zhǎng)期減肥藥――奧利司他、氯卡色林

    奧利司他，是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，可以使患者體重平均減少3kg，減慢糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群的病情進(jìn)展，但胃腸道不良反應(yīng)較常見(jiàn)。此外，長(zhǎng)期使用還會(huì)造成脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）的缺乏。所以，長(zhǎng)期服用該藥的患者需要使用足夠的維生素補(bǔ)充劑。

    氯卡色林，是一種選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑。其幾個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了超過(guò)7000例合并或不合并糖尿病的肥胖或超重患者。使用氯卡色林1年和2年的患者平均體重較安慰劑組分別多減輕3.2kg和5.6kg。合并2型糖尿病的患者同時(shí)顯示出血糖控制的可喜變化。氯卡色林常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、乏力、頭暈、口干及便秘。盡管試驗(yàn)組心臟瓣膜病和高血壓發(fā)病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，但跟使用安慰劑組對(duì)照，兩者的發(fā)生率都較大。作為5-HT2C受體激動(dòng)劑，氯卡色林合并使用其他5-羥色胺能藥物[例如選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑類(lèi)（MAOI）、曲普坦類(lèi)、右美沙芬、安非他酮]時(shí)，有可能會(huì)增加5-羥色胺綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

    長(zhǎng)期減肥藥――復(fù)方制劑

    使用復(fù)方制劑可以減少其中各組分的使用劑量并減少不良反應(yīng)。目前可以使用的配伍固定的復(fù)方制劑有兩種。

    芬特明/托吡酯是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的復(fù)方制劑，每日使用一次，其中芬特明是速釋的，而托吡酯是緩釋的。該復(fù)方制劑得以批準(zhǔn)主要是基于兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)共納入近3700例，伴有或不伴有體重相關(guān)疾病的肥胖或超重患者。一年后低劑量組體重平均減少6.0kg——8.1kg，高劑量組減少10.2kg——12.6kg，安慰劑組減少1.4kg。治療同時(shí)改善了很多心血管疾病的危險(xiǎn)因素。然而，該復(fù)方制劑中的托吡酯成分可能使妊娠期女性產(chǎn)下唇腭裂嬰兒。目前該藥在美國(guó)屬于限制性使用，有生殖能力的婦女在治療開(kāi)始前，必須確保妊娠試檢測(cè)試結(jié)果為陰性，在治療開(kāi)始之后仍需要每月測(cè)試一次。

    Contrave是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的兩種藥物――納曲酮和安非他酮的復(fù)方緩釋制劑。納曲酮被批準(zhǔn)用于戒斷酒精和**依賴，安非他酮被批準(zhǔn)用于治療抑郁和戒煙。這兩個(gè)藥物協(xié)同作用增強(qiáng)了對(duì)食欲的抑制。共有3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Contrave的療效，這3項(xiàng)試驗(yàn)納入了大約4500例肥胖或超重的患者，伴有或不伴有嚴(yán)重的與體重相關(guān)的疾病。與安慰劑組相比，服用一年后，患者體重平均多下降4——5kg。較常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、頭痛、便秘、頭暈、嘔吐及口干。胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，利拉魯肽和艾塞那肽以比控制血糖更高的劑量作為新興的肥胖治療方法，在進(jìn)行最后階段的臨床試驗(yàn)。

    總結(jié)

    總之，藥物減肥可能是生活方式干預(yù)療法的有效輔助措施。使用這些藥物進(jìn)行有臨床意義的減重必須與其潛在的不良反應(yīng)綜合考慮，權(quán)衡利弊。臨床研究受到高脫落率限制，或許不能反應(yīng)真實(shí)世界患者的臨床結(jié)局。迄今為止，沒(méi)有減肥藥物顯示出可以減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。此外，幾乎沒(méi)有超過(guò)2年的數(shù)據(jù)提供長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)和受益信息。

    減肥手術(shù)可針對(duì)嚴(yán)重肥胖或比較肥胖且合并其他疾病的患者，術(shù)前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估其可行性。研究表明，對(duì)2型糖尿病患者，減肥手術(shù)比藥物治療在緩解糖尿病和降低死亡率方面更加有效。

    本文的主要觀點(diǎn)是，以生活方式干預(yù)作為基礎(chǔ)治療的核心預(yù)防和控制糖尿病。因?yàn)樯罘绞礁深A(yù)可以適當(dāng)減少5%——10%的體重，以此減輕糖尿病給中國(guó)公共衛(wèi)生帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

    [筆者注：撰寫(xiě)該文期間，美國(guó)FDA于2014年12月23日批準(zhǔn)了Saxenda，即基因重組利拉魯肽（liraglutide）注射劑，作為具有至少1個(gè)體重相關(guān)健康問(wèn)題的肥胖或超重成年人在低卡路里飲食和運(yùn)動(dòng)管理的同時(shí)進(jìn)行減重治療的一個(gè)選擇。體重相關(guān)健康問(wèn)題包括高血壓、2型糖尿病和血脂異常。]