2015年ASCO年會(huì)于5月29日—6月2日在美國(guó)芝加哥召開(kāi)。5月30日下午消化系統(tǒng)（結(jié)直腸）腫瘤口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)上，Aziz Zaanan將會(huì)分享PETACC8和NCCTG N0147輔助試驗(yàn)中，經(jīng)FOL**+/-西妥昔單抗治療患者的III期結(jié)腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）與臨床預(yù)后分析的結(jié)果。

    標(biāo)準(zhǔn)FOL**輔助治療對(duì)MMR缺陷（包括散發(fā)型和家族型）的III期結(jié)腸癌預(yù)后影響尚未明確。本研究通過(guò)兩項(xiàng)FOL**+/-西妥昔單抗輔助治療的III期臨床試驗(yàn)，對(duì)MMR狀態(tài)與臨床預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行探討。

    研究方法：

    研究人員前瞻性從兩項(xiàng)試驗(yàn)中收集腫瘤標(biāo)本分別對(duì)MMR蛋白（MLH1,MSH2,MSH6）表達(dá)和BRAF（V600E）突變進(jìn)行測(cè)定。任何MMR蛋白缺失代表了MMR缺陷（dMMR）。在MLH1缺失和BRAF基因野生型（WT）的腫瘤中分析了MLH1基因啟動(dòng)子的甲基化。使用分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)MMR的狀態(tài)與復(fù)發(fā)間期（TTR），無(wú)病生存期（DFS），和總生存期（OS）的相關(guān)性進(jìn)行分析。多變量模型對(duì)治療和協(xié)變量（年齡，性別，腫瘤分級(jí)，T/N分期，腫瘤部位，ECOG PS,BRAF/ KRAS）進(jìn)行了校正。

    研究結(jié)果：

    總體隊(duì)列dMMR的發(fā)生率為10.7%（499/4674）。MMR缺陷患者與MMR完整患者的3年（yr）DFS為75% vs.74%（HR=0.87;95%CI,0.71——1.07;Padustedj=0.196）。在生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)完整的患者中（N=4339）有405例是腫瘤dMMR,其中265例（65.4%）為散發(fā)型（BRAF基因突變型或WT型，伴MLH1甲基化），140例（34.6%）為家族型（BRAF基因WT型，伴MLH1未甲基化或MSH2缺失或MSH6缺失）。散發(fā)型和家族型腫瘤dMMR患者的DFS率類(lèi)似（HR,1.15;95%CI,0.73-1.81;Padjusted=0.54）。腫瘤dMMR患者的DFS率與腫瘤pMMR且無(wú)BRAF或KRAS基因突變患者的DFS率類(lèi)似（表）。這些結(jié)果與生物標(biāo)志物，TTR,OS的結(jié)果一致。

    結(jié)論：

    這項(xiàng)大型III期結(jié)直腸癌隊(duì)列研究的患者來(lái)源于FOL**+/-貝伐珠單抗的兩項(xiàng)輔助試驗(yàn)，本研究發(fā)現(xiàn)MMR狀態(tài)與預(yù)后無(wú)關(guān)。與腫瘤pMMR伴BRAF和KRAS基因均為野生型亞組相比，在腫瘤dMMR散發(fā)型和家族型亞組分析中得出相同結(jié)果：MMR狀態(tài)與預(yù)后無(wú)關(guān)。臨床試驗(yàn)信息：NCT00079274.

    閱讀原文摘要

    Analysis of DNA mismatch repair （MMR） and clinical outcome in stage III colon cancers from patients （pts） treated with adjuvant FOL** +/- cetuximab in the PETACC8 and NCCTG N0147 adjuvant trials.（Abstract 3506）Authors:Aziz Zaanan, Qian Shi,et al.

    Session Type:Oral Abstract Session

    Background:The prognostic impact of deficient （d） MMR, including sporadic and familial types, in stage III colon cancer pts receiving standard adjuvant FOL** therapy remains unknown. We examined the association of MMR status with clinical outcome in two phase III clinical trials of adjuvant FOL** +/- cetuximab.

    Methods:Prospectively collected tumors from both studies were separately **yzed for MMR protein （MLH1, MSH2, MSH6） expression and mutations in BRAF （V600E）。 Loss of any MMR protein indicated dMMR. Methylation of the MLH1 gene promoter was studied in tumors with loss of MLH1 and wild-type （WT） BRAF. Associations of MMR status with time-to-recurrence （TTR）， disease-free survival （DFS） and overall survival （OS） were **yzed using a stratified Cox proportional hazards model. Multivariate models were adjusted for treatment and covariates （age, sex, tumor grade, T/N stage, tumor location, ECOG PS, BRAF/KRAS）。

    Results:The frequency of dMMR in the overall cohort was 10.7% （499/ 4674）。 3-year （yr） DFS for dMMR vs proficient （p） MMR pts was 75% vs 74% （HR = 0.87; 95% CI, 0.71-1.07; padustedj = .196）。 Among pts with complete biomarker data （N = 4339）， there were 405 dMMR tumors of which 265 （65.4%） were categorized as sporadic （BRAF mutation or WT with MLH1 methylation） and 140 （34.6%） as familial （BRAF WT and unmethylated MLH1 or loss of MSH2 or MSH6）。 DFS rates of pts with sporadic and familial dMMR tumors were similar （HR, 1.15; 95% CI, 0.73-1.81; padjusted = .54）。 Pts with dMMR tumors had similar DFS rates as did pts with pMMR tumors without BRAF or KRAS mutations （Table）。 Consistent results were found for biomarkers and TTR and OS.

    Conclusions:In this large cohort of stage III colon cancer pts enrolled in two adjuvant trials testing FOL** +/- cetuximab, MMR status was not prognostic. Similar outcomes were found for sporadic and familial dMMR cases, and when each of these dMMR subtypes was compared to pMMR tumors WT for both BRAF and KRAS genes. Clinical trial ***rmation: NCT00079274