骨髓纖維化（這一血液癌癥的新療法探索一直很緩慢）患者迎來一個激動人心的消息，尤其是pacritinib治療一些血細胞計數(shù)低的患者也很有效，因為這些患者不是FDA批準療法的理想人選。

    ——ASCO主席Elect Julie M. Vose博士，MBA,FASCO2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，5月30日公布了PERSIST-11的研究結果，這項研究比較了pacritinib和最佳有效療法治療骨髓纖維化的療效。

    PERSIST-11研究骨髓纖維化患者的結果顯示，pacritinib比最佳有效療法（BAT）——包括一系列標簽外療法更加有效。治療24周時，pacritinib 組有19.1%的患者發(fā)生脾臟收縮，而BAT組只有4.7%.

    骨髓纖維化是一種罕見血液癌癥，常見脾腫大，虛弱癥狀。Pacritinib改善了一系列的額外癥狀，而且消除了四分之一患者輸血的需求，這些患者由于血細胞計數(shù)低而一直依賴于輸血。

    這一試驗性療法還有益于血小板計數(shù)非常低的亞組患者，而FDA并不存在治療這些患者的療法。

    這項研究的主要作者Ruben A. Mesa博士說：“骨髓纖維化患者的很多臨床需求還未達到。目前FDA只批準了一種治療這種疾病的藥物，而且這一藥物對血小板計數(shù)低的患者不安全。我們需要在臨床試驗中檢測pacritinib是否是安全有效的，甚至是對于嚴重血細胞計數(shù)低的患者是否安全有效。”

    美國大約有20,000名患者患有骨髓纖維化。當骨髓未產(chǎn)生足夠正常血細胞時會發(fā)生這種疾病。結果，脾吸***細胞產(chǎn)品，變得腫大。患者還會經(jīng)常感到疲勞，無力，呼吸急促，發(fā)熱和體重降低。大約三分之一的骨髓纖維化患者會轉化為急性白血病。

    目前除了異體造血干細胞移植，沒有治愈骨髓纖維化的療法，異體干細胞移植對很多患者并不可行，而且FDA僅批準了JAK抑制劑療法——ruxolitinib.目前正在研發(fā)其它靶向JAK蛋白的藥物。

    在PERSIST-1研究中，327名患者隨機分配接受pacritinib或BAT治療。BAT組患者接受的療法是骨髓纖維化的常規(guī)標簽外使用療法，比如紅細胞生成素制劑，免疫調(diào)節(jié)藥物（比如沙力度胺，來那度胺）和羥基脲。Ruxolitinib被排除，因為這項研究包含血小板計數(shù)很低的患者，而ruxolitinib治療這些患者并不安全。

    在治療開始的第四周，pacritinib的療效就已經(jīng)顯現(xiàn)。在第24周，pacritinib組有19.1%的患者脾體積降低，而BAT組只有4.7%.在最低血小板計數(shù)患者（不適合ruxolitinib治療的患者）亞組，pacritinib組有33.3%的患者發(fā)生脾收縮，而BAT組為0%.

    與BAT組患者相比，pacritinib組患者的癥狀得到很大程度的緩解，比如精神萎靡（無意識的體重降低），夜間盜汗，發(fā)熱和骨痛。BAT組的大部分患者最終都轉移至pacritinib組。

    Pacritinib還有利于緩解一些患者的貧血癥；對于依賴于紅細胞輸注的患者，25.7%的患者不再需要輸注，相比之下，BAT組并沒有患者轉變?yōu)檩斪⒎且蕾囌摺?br />
    Pacritinib組最常見的不良反應為腹瀉，惡心和嘔吐。這些癥狀通常持續(xù)不到一周，而且很少有患者因為不良反應而中止治療。

    如果pacritinib可改善患者的生存期，則需要進行更長的隨訪。正在進行的PERSIST-2 III期試驗正在探索pacritinib治療由于這一疾病而導致血小板計數(shù)低患者的療效。Mesa博士評論道，pacritinib可能是聯(lián)合其它藥物的一種誘人選擇，因為它不會引發(fā)血小板計數(shù)降低。

    研究詳情

    【背景】

    Pacritinib（PAC）是一種有效的JAK2抑制劑，對JAK1無顯著抑制，而且在骨髓纖維化（MF）的早期研究中骨髓抑制最小。

    【方法】

    這項研究比較了口服PAC和BAT的有效性和安全性（2:1隨機分配，按風險和血小板計數(shù)分層）。主要終點是第24周，中心評估MRI或CT脾體積降低（SVR）≥ 35%的ITT患者比例。次要終點包括第24周，使用MPN癥狀評估表評估癥狀總評分（TSS）降低≥ 50%的患者比例。

    【結果】

    患者：該研究共納入327名患者（PAC組220名，BAT組107名），62%的患者為10 MF.自診斷的中位時間為1.12年（PAC 0.99, BAT 1.60）：32%和15%的患者血小板計數(shù)< 100,000/μL或<50,000/ μL;75%為JAK2V617F陽性。

    療效：PAC和BAT的中位治療時間分別為16.2個月和5.9個月。BAT組有62%的患者接受活動疾病指定療法。第24周的SVR率：ITT為PAC 19.1% vs BAT 4.7%（p=0.0003），可評估患者為25%vs. 5.9%（p=0.0001）。BAT組有79%的患者轉移至PAC組；數(shù)據(jù)截止時有21%的患者達到脾體積降低>35%.TSS評估的V1 + V2緩解率：ITT為PAC 24.5% vs BAT 6.5%（p<0.0001），可評估患者為40.9% vs. 9.9%（p<0.0001）。

    基線血細胞減少療效：血小板計數(shù)<100,000和<50,000/μ/L的患者中，AVR率為PAC 16.7%vs BAT 0%（p=0.009），ITT:22.9% vs. 0%（p=0.045），可評估患者：23.5% vs. 0%（p=0.007）和33.3% vs. 0%（p=0.037）。在RBC輸注依賴型患者中，PAC組25.7%的患者轉變?yōu)镽BC非依賴型，而BAT組為0%（p=0.043）。

    安全性：PAC組最常見的不良反應包括腹瀉，惡心和嘔吐（3級反應分別<5%, <1%, <1%）。PAC組和BAT組的血液學不良反應相似。

    【結論】

    這項研究證實PAC耐受性良好，而且可誘導顯著和持久的SVR和癥狀控制，即使是嚴重血小板減少癥患者。PAC療法導致大部分患者轉變?yōu)镽BC輸注非依賴型。

    英文摘要：

    Results of the PERSIST-1 phase III study of pacritinib （PAC） versus best available therapy（BAT） in primary myelofibrosis （PMF）， post-polycythemia vera myelofibrosis（PPV-MF）， or post-essential thrombocythemia-myelofibrosis （PET-MF）。（Abstract No: LBA7006）Session Type:Oral Abstract Session

    Background: PAC is a potent JAK2 inhibitor without significant JAK1 inhibition with minimal myelosuppression in early-phasestudies in MF.

    Methods: The efficacy and safety of daily oral PAC was compared to BAT （2:1 randomization stratified for risk and platelet count）。The 10 endpoint was the proportion of ITT patients （pts） achieving ≥ 35% spleen volume reduction （SVR） at week （wk） 24 by centrally reviewed MRI or CT.Secondary endpoints included the proportion achieving ≥ 50% reduction in total symptom score （TSS） at wk 24 using the MPN Symptom Assessment Form.

    Results: Patients: 327 were enrolled （PAC:220,BAT:107）， 62% with 10 MF. Median time from diagnosis was 1.12 years （PAC 0.99,BAT 1.60）： 32% and 15% had a platelet counts < 100,000/μL or <50,000/ μL;75% were JAK2V617F positive. Efficacy: The median duration of treatment was16.2 months PAC and 5.9 months BAT. Sixty-two percent of BAT patients receivedactive disease directed therapy. The SVR rates at week 24 were 19.1% for PACvs. 4.7% for BAT （p=0.0003） in ITT and 25% vs. 5.9% （p=0.0001） in the evaluable population. 79% of BAT patients crossed over to PAC; 21% had achieved a >35% reduction in spleen volume at data cutoff. TSS composite V1 + V2 response rates were 24.5%for PAC vs. 6.5% for BAT （p<0.0001） by ITT, and were 40.9% vs.9.9% in evaluable pts （p<0.0001）。 Efficacy with baseline cytopenias: In pts with <100,000 and <50,000 platelets/μ/L, the SVR rates were 16.7% for PACvs. 0% for BAT （p=0.009）， and 22.9% vs. 0% （p=0.045） by ITT and 23.5% vs. 0%（p=0.007） and 33.3% vs. 0% （p=0.037） in evaluable pts. In RBC transfusion dependent pts, 25.7% of PAC pts became RBC independent vs. 0% of BAT pts（p=0.043）。 Safety: The most common adverse events （AE） for PAC were diarrhea,nausea, and vomiting; （grade 3 were <5%, <1%, <1% respectively）。Hematologic AEs were similar between PAC and BAT.

    Conclusions: This study demonstrated PAC was well tolerated and induced significant and sustained SVR and symptom control even in patients with severe thrombocytopenia. PAC therapy resulted in RBC transfusionin dependence in a significant proportion of pts.