心臟再同步治療（CRT）已成為當(dāng)下心力衰竭非藥物治療的一線選擇。一系列大規(guī)模臨床試驗以及我們親身的臨床實踐都證實了CRT在改善心力衰竭患者癥狀，降低發(fā)病率和死亡率的卓越療效。然而，目前仍有一些問題尚待解決，尤為突出的是CRT較高的無反應(yīng)率。應(yīng)用不同判斷標(biāo)準(zhǔn)，比如臨床標(biāo)準(zhǔn)（紐約心功能分級或6分鐘步行距離的改善）或心臟超聲標(biāo)準(zhǔn)（左室收縮末容積的降低或左室射血分?jǐn)?shù)的增加），CRT無反應(yīng)率可達(dá)20％～30％。因此，提高CRT反應(yīng)率，增加CRT效價成為迫切需要解決的問題。而CRT適應(yīng)癥的合理選擇最為重要。

    1 心力衰竭起搏治療的發(fā)展歷程

    心臟起搏用于治療心力衰竭已有二十年的歷史，發(fā)展過程可分為五個階段：

    1.1 第一階段
    1990年Hochleitner提出使用雙心腔起搏及短AV間期可以改善心功能，標(biāo)志著心臟起搏治療心力衰竭時代的開始。1998年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC /AHA）起搏指南中將藥物難治性心力衰竭列為起搏的Ⅱb類適應(yīng)癥，但在2000年北美心臟起搏和電生理學(xué)會（NASPE）最終否定它的療效。

    1.2 第二階段
    1998年Daubert首先成功的經(jīng)心臟靜脈植入了左心室心外膜起搏電極導(dǎo)線，實現(xiàn)了左、右雙心室同步起搏。2001年，第一個商用雙心室起搏裝置在美國問世，期間及此后進(jìn)行了多個臨床試驗，其結(jié)果證明雙心室同步起搏可以改善伴有QRS時限延長心力衰竭患者的心功能，提高其生活質(zhì)量。為此，2002年ACC/AHA/NASPE將QRS 時限延長的心力衰竭列為雙心室同步起搏的Ⅱa類適應(yīng)癥。

    1.3 第三階段
    2003年JAMA發(fā)表的薈萃分析、2003年的COMPANION和2005年CARE-HF研究表明，CRT不但能改善心力衰竭患者癥狀、減少住院率，同時也能明顯降低心力衰竭患者的死亡率?；诖?，2005年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和ACC/AHA制定的心力衰竭治療指南相繼將部分合并心臟不同步的心力衰竭列為CRT的Ⅰ類適應(yīng)癥。

    1.4 第四階段
    2007年ESC心臟起搏和再同步治療指南和2008年ACC/AHA/HRS心臟節(jié)律異常器械治療指南均將心功能不全、LVEF下降且QRS時限延長的患者列為CRT治療的I類適應(yīng)癥，再次充分肯定了CRT的治療意義。同時，基于日益豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，就房顫患者、起搏依賴患者、CRT-D等特定人群的適應(yīng)癥進(jìn)行了界定，進(jìn)一步擴大了CRT 的適應(yīng)人群，拓展了CRT的適應(yīng)范疇。2010年歐洲心臟病學(xué)會對心臟再同步治療心力衰竭指南進(jìn)行了更新，關(guān)鍵在于提升了輕度心力衰竭患者的推薦級別。

    1.5 第五階段
    2012年ESC急性和慢性心力衰竭的診斷與治療指南，對2010年版歐洲心力衰竭器械治療指南進(jìn)行了分層細(xì)化（如對NYHA分級III-IV級患者及II級患者，按照QRS 形態(tài)為完全性左束支阻滯（LBBB）還是非LBBB進(jìn)行分層推薦），特點是對適應(yīng)癥把握更加嚴(yán)格遵照臨床試驗人群實際臨床特征，降低了房顫患者、起搏依賴患者適應(yīng)癥推薦級別。

    2 CRT的適應(yīng)癥發(fā)展歷程

    CRT的適應(yīng)癥經(jīng)歷了由相對適應(yīng)癥至絕對適應(yīng)癥，由中重度心衰人群到輕度心衰人群，進(jìn)而拓展到心房顫動和具有傳統(tǒng)起搏器適應(yīng)癥人群的發(fā)展歷程。

    2.1 2002年ACC/AHA/NASPE心臟起搏治療指南
    2002年10 月，ACC/AHA/NASPE發(fā)表的心臟起搏器臨床應(yīng)用指南中規(guī)定CRT的IIa類適應(yīng)癥：NYHA心功能分級ⅢⅣ級，伴有心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，QRS時限≥130ms, LVEDD≥55mm, LVEF≤35％。

    2.2 2005年ACC/AHA心力衰竭治療指南
    2005年8月，美國 ACC/AHA在修訂的成人心力衰竭診斷與治療指南中的Ⅰ類適應(yīng)癥：對于現(xiàn)時或之前有癥狀并伴有LVEF下降的患者，除非有禁忌癥，凡是符合以下條件者均應(yīng)得到心臟再同步治療：LVEF≤35％，竇性節(jié)律，盡管使用了指南推薦的、充分的藥物治療，NYHA心功能分級Ⅲ級或不必臥床的Ⅳ級癥狀，心臟不同步，即QRS時限>120ms。

    2.3 2008年ACC/AHA/HRS心臟節(jié)律異常器械治療指南
    ACC/AHA /HRS于2008年5月正式公布了《2008年心臟節(jié)律異常裝置治療指南》。指南提高CRT的治療地位為I類適應(yīng)癥，提升了CRT-D的應(yīng)用地位，拓展了CRT在房顫和起搏依賴患者的應(yīng)用范疇，描述如下：
    I類適應(yīng)癥：
    最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，符合 LVEF≤35％、QRS時限≥120ms、竇性心律者應(yīng)植入有/無ICD功能的CRT（證據(jù)水平：A）。
    IIa類適應(yīng)癥：
    （1）最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，符合LVEF≤35％、QRS時限≥120ms 但系心房顫動節(jié)律者可考慮植入有/無ICD功能的CRT（證據(jù)水平：B）。
    （2）最佳藥物治療基礎(chǔ)上LVEF≤35％、NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，若長期依賴心室起搏，接受CRT治療是合理的（證據(jù)水平：C）。
    IIb類適應(yīng)癥：
    充分的藥物治療基礎(chǔ)上 LVEF≤35％、NYHA心功能I或II級的心力衰竭患者，在植入永久起搏器或ICD時若預(yù)期需長期心室起搏可考慮植入CRT（證據(jù)水平：C）。

    2.4 2011年美國心力衰竭學(xué)會關(guān)于心臟再同步治療指征
    I類適應(yīng)癥的人群通常定義為NYHA心功能III級或IV級、竇性心律、QRS≥120ms的中重度心力衰竭患者。而就輕中度心功能不全、房顫律患者等亞組人群，因循證證據(jù)尚不充足，其CRT推薦級別尚有待商榷。隨著臨床試驗的深入開展，尤其是REVERSE、 MADIT-CRT等研究結(jié)果的出臺，針對亞組人群的CRT療效究竟如何變得日益明朗?；诖耍?011年美國心力衰竭學(xué)會就CRT指征進(jìn)行了更新，其重點在于提升了輕度心功能不全患者的CRT推薦級別，具體如下：
    （1）需要（I類適應(yīng)癥）：
    最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能II~III級、LVEF≤35％、非右束支阻滯導(dǎo)致的QRS≥150ms、竇性心律者的中重度心力衰竭患者需植入CRT（證據(jù)水平：A）。
    （2）可考慮（IIb類適應(yīng)癥）
    a）1.2.1 最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能IV級、QRS≥150ms 、 LVEF≤35％的心力衰竭患者可考慮植入CRT（證據(jù)水平：B）。
    b）1.2.2 最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能II~IV級、120ms≤QRS <150ms、 LVEF≤35％的心力衰竭患者可考慮植入CRT（證據(jù)水平：B）。
    c）1.2.3 最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能II~III級、 QRS≥120ms 、 LVEF≤35％、 房顫心律的心力衰竭患者，可考慮植入CRT（證據(jù)水平：B）。
    d）需要起搏治療的LVEF減低患者，若預(yù)期需長期心室起搏可考慮雙心室起搏（證據(jù)水平：C）。

    2.5 2012年ESC急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南
    2012年5 月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）公布了最新的急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南。新版指南對心力衰竭患者心臟再同步治療（CRT）相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了修訂，主要從以下四個方面進(jìn)行論述。
    （1）對中重度心衰患者，也就是NYHA 分級III-IV級的心衰患者，CRT-P/D治療獲益證據(jù)確鑿。COMPANION和CARE-HF研究是兩個最為關(guān)鍵的前瞻性隨機臨床試驗。研究證實，CRT-P/D治療可以降低中重度心衰患者的全因死亡率和心衰再住院率，這一獲益獨立于傳統(tǒng)藥物治療的獲益。不過既往指南對CRT治療I類適應(yīng)癥人群的QRS形態(tài)未做具體分類，只要QRS時限 ≥120ms，不論是完全性左束支阻滯（LBBB）、完全性右束支阻滯（RBBB），還是室內(nèi)阻滯，均符合CRT-P/D植入I類適應(yīng)癥。但越來越多的證據(jù)表明，CRT獲益不僅與 QRS時限有關(guān)，而且與QRS形態(tài)直接相關(guān)。雖然指南參考的臨床研究入選標(biāo)準(zhǔn)大多為大于120ms，但所有臨床試驗中實際QRS時限中位數(shù)為165ms，且CRT獲益隨QRS時限增寬而增加。此外，對于COMPANION和CARE-HF研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，RBBB患者或室內(nèi)阻滯患者無明顯臨床獲益。因此，2012年新版指南根據(jù)入選患者QRS形態(tài)是否為LBBB，對QRS時限要求不同。LBBB患者要求QRS≥120ms，推薦等級為I類，而非 LBBB患者要求QRS≥150ms，因為臨床獲益有限，推薦等級降為IIa類。具體如下：下列患者應(yīng)予CRT治療，優(yōu)選CRT-D治療，包括最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA II級、竇性節(jié)律、QRS≥130ms、LBBB圖形、EF≤30％、預(yù)期生存>1年（I類推薦，A級證據(jù)）；竇性心律、QRS≥150ms（不論QRS形態(tài)）、EF≤30％、預(yù)期生存>1年（IIa類推薦，A級證據(jù)）。
    （2）對輕中度心衰患者，也就是NYHA分級II-III 級的心衰患者，CRT-P/D治療獲益也得到確認(rèn)。2009和2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別公布了MADIT-CRT和RAFT兩項大型隨機對照臨床研究結(jié)果，CRT治療不僅改善 NYHA II級心衰患者的心衰癥狀和生活質(zhì)量，而且降低一級復(fù)合終點死亡或心衰住院（MADIT-CRT為心衰事件）風(fēng)險（MADIT-CRT研究RRR為34％，RAFT為25％）。基于上述研究，2012年新版指南建議是：下列患者應(yīng)予CRT治療，優(yōu)選CRT-D治療，包括最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA II級、竇性節(jié)律、QRS≥130ms、LBBB圖形、EF≤30％、預(yù)期生存>1年（I類推薦，A級證據(jù)）；竇性心律、QRS≥150ms（不論QRS形態(tài)）、 EF≤30％、預(yù)期生存>1年（IIa類推薦，A級證據(jù)）。與2010年版心力衰竭器械治療指南區(qū)別在于，1）根據(jù)QRS形態(tài)分層處理：LBBB心衰患者QRS 時限要求>130ms （原為150ms），推薦等級為I類；非LBBB心衰患者QRS 時限仍要求>150ms，推薦等級降為IIa類。這主要是基于對MADIT-CRT和RAFT研究的亞組分析結(jié)果：QRS≥150ms者CRT 療效更佳，而且LBBB患者較RBBB或室內(nèi)阻滯患者獲益更大。2）EF < 30％ （原為 35％），這主要是因為上述兩項研究的所有實際入選人群EF均 < 30％，為與臨床試驗人群標(biāo)準(zhǔn)一致進(jìn)行了相應(yīng)修改，真正體現(xiàn)了循證原則。
    （3）對伴有永久性房顫的心衰患者，目前CRT治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，療效尚不確定。慢性心力衰竭與心房顫動是當(dāng)前兩大心血管疾病，二者有共同的危險因素，且互為誘因，發(fā)病率及死亡率居高不下。房顫患病率隨心力衰竭嚴(yán)重程度增加而增加。NYHA分級I級患者為4％，NYHA分級II-III級為10％-27％，而NYHA分級IV級患者則增加到50％。MUSTIC研究入選了59例伴有持續(xù)或永久性房顫的心衰患者，這些患者心室率緩慢需要心室起搏，起搏QRS〉200ms。試驗設(shè)計為交叉設(shè)計（3個月傳統(tǒng)起搏，3個月CRT治療）。試驗中途退出率高達(dá)42％，兩組患者的一級終點（6分鐘步行距離）未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。其他主要的CRT大規(guī)模隨機對照臨床研究，除了 RAFT研究外，均剔除了房顫患者。而且，即使是RAFT研究也僅包括229例房顫/房撲患者，分別分布在心室率控制組（靜息心室率≤60次/分，運動時心室率≤90次/分）或計劃行房室結(jié)消融組。房顫亞組分析未發(fā)現(xiàn)CRT治療獲益。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與不伴房顫的心衰患者相比，伴有房顫的心衰患者CRT臨床無反應(yīng)率和死亡率均顯著增加，房室結(jié)消融術(shù)有助于提高CRT反應(yīng)率，降低死亡率。所以，目前尚無肯定證據(jù)支持房顫伴心衰患者常規(guī)接受CRT-P/D治療。與2010版指南相比，新指南對這類人群的推薦等級由IIa降為IIb，目前僅為專家共識或小規(guī)模研究，無肯定循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。新指南具體建議如下：永久性房顫患者，NYHA分級III或IV級，QRS≥ 120ms（原為130ms）和EF≤35％，預(yù)期良好生存期﹥1年，可以考慮植入CRT-P/D，以減少心衰惡化事件。
    ——因自身緩慢心室率需要心室起搏的心衰患者（IIb/C）。
    ——房室結(jié)消融后起搏依賴的心衰患者（IIb/C）。
    ——靜息心室率≤60次/分，運動時心室率≤90次/分的心衰患者（IIb/C）。
    （4）對于具有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)癥的心衰患者，目前CRT治療臨床證據(jù)也不充分。除RAFT研究外，所有其他隨機對照研究都排除了具有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)癥的患者。而且RAFT研究中也僅有135例起搏QRS≥ 200ms的患者，這一亞組人數(shù)太少，無分析意義。傳統(tǒng)右室起搏，改變了心臟激動順序，類似LBBB，動物實驗或觀察性研究顯示，右室起搏可能導(dǎo)致左室收縮功能惡化?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，對于有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)癥或需要更換起搏器的心衰患者而言，CRT可以作為傳統(tǒng)右室起搏的替代方法。新指南具體治療建議：
    NYHA III級或IV級，EF ≤35％，無論QRS時限，應(yīng)當(dāng)考慮植入CRT，以減少心衰惡化（IIa/C，2010版指南為I/B）。
    NYHA II級，EF ≤35％，無論QRS時限，可以考慮植入CRT，以減少心衰惡化（IIb/C）。

    3 結(jié)語

    通過上述分析可以發(fā)現(xiàn)，CRT適應(yīng)癥從2002年到2010年不斷得到驗證和拓展。之后趨于更加嚴(yán)格和細(xì)化， 2012版心衰治療指南更強調(diào)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，具體內(nèi)容以相關(guān)試驗實際入選標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，并根據(jù)QRS形態(tài)和寬度進(jìn)行分層處理，充分體現(xiàn)了循證原則。對于證據(jù)不確切的人群，相應(yīng)推薦級別及證據(jù)等級都有所降低，有助于降低CRT無反應(yīng)率，增加CRT治療效價比，這在當(dāng)下我國經(jīng)濟尚不發(fā)達(dá)的國情下更有其現(xiàn)實指導(dǎo)意義。(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 華偉)

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