骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最常見的關(guān)節(jié)病變之一，關(guān)節(jié)疼痛及活動受限是其主要臨床表現(xiàn)；與骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)病相關(guān)的因素眾多，其中性別、年齡居前。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，50歲以前男性骨關(guān)節(jié)炎（OA）患病率高于女性，50歲以后女性則明顯高于男性；在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后，婦女的骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)病率較前明顯增高，且嚴重程度加深。1926年，Cecil等首次提出“絕經(jīng)后關(guān)節(jié)炎”的概念。Ushiyama等發(fā)現(xiàn)雌激素受體α和β基因表達于人軟骨細胞中，提示關(guān)節(jié)軟骨是雌激素的靶組織之一。許多實驗研究也發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療能降低骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)生、發(fā)展的危險性，改善其臨床癥狀。這些均提示雌激素與骨關(guān)節(jié)炎（OA）之間存在著某種必然的聯(lián)系。本文針對雌激素在骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)生、發(fā)展進程中的調(diào)節(jié)機制做一綜述。

    1.雌激素與基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物

    關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)合成減少和降解增加是造成骨關(guān)節(jié)炎（OA）軟骨變性的重要原因之一，而軟骨細胞外基質(zhì)降解MMPs及TIMPs代謝失衡有關(guān)，軟骨破壞的嚴重程度與MMP/TIMP之比呈正相關(guān)。Lee等發(fā)現(xiàn)，17β雌二醇可抑制絕經(jīng)后膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者軟骨細胞MMP-1 mRNA的表達，并可改善MMPs和TIMP之間的平衡失調(diào)。體外實驗發(fā)現(xiàn)，雌二醇能明顯抑制雌激素α受體介導(dǎo)的滑膜細胞MMP-13的表達，而且呈現(xiàn)劑量依賴性。研究還提示糖皮質(zhì)激素可以抑制經(jīng)白介素-1β（IL-1β）誘導(dǎo)變性的軟骨細胞表達MMP-1、MMP-3，同時能刺激其重新表達TIMP-1;而雌激素可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用促進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，從而間接抑制MMPs的產(chǎn)生，對關(guān)節(jié)軟骨起到保護作用。宋亦軍等研究表明，雌激素水平與軟骨細胞中MMPs和TIMPs的表達水平密切相關(guān)，而且呈現(xiàn)一定的“劑?量效應(yīng)”，低于生理濃度的雌激素可使MMP/TIMP比值降低，抑制MMP對軟骨基質(zhì)的降解，從而防止骨關(guān)節(jié)炎（OA）病變進一步發(fā)展；而過高或過低的雌激素水平可使MMP/TIMP 比值增加，進而對骨關(guān)節(jié)炎（OA）病變產(chǎn)生不利影響。

    2.雌激素與細胞因子

    近年來，隨著對骨關(guān)節(jié)炎（OA）研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)細胞因子在骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)病過程中起著重要作用，而雌激素治療在治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）中與細胞因子的關(guān)系也引起關(guān)注。

    Liu、Dietrich等證實雌激素受體存在于人類關(guān)節(jié)滑膜組織中，而且成年關(guān)節(jié)軟骨的所有營養(yǎng)均來自關(guān)節(jié)滑液的滲透，因此雌激素可能通過調(diào)節(jié)滑膜細胞、軟骨細胞等合成、分泌某些細胞因子影響骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生、進展。雌激素可通過抑制一種或多種炎癥因子的表達，同時促進一種或多種生長因子的表達，從而影響軟骨細胞的代謝和基質(zhì)的合成與分解，達到促進軟骨修復(fù)、延緩骨關(guān)節(jié)炎（OA）的進展、減輕患者臨床癥狀的目標；而且低劑量或合適濃度的雌激素對于維持軟骨正常生理功能至關(guān)重要，而過高或過低的雌激素水平均對軟骨產(chǎn)生不利影響。

    目前發(fā)現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)炎（OA）有關(guān)的細胞因子有很多種，其中研究最多的是對軟骨具有損傷作用、促進骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)生發(fā)展的白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β等和對軟骨損傷有修復(fù)和保護作用的胰島素樣生長因子（IGF） 、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等因子。Chiu等發(fā)現(xiàn)雌激素可以減少IL-6合成，雌二醇可以抑制IL-6 mRNA的表達。雌激素亦可降低或抑制軟骨細胞表達TNF-α及IL-lβ，從而減少軟骨基質(zhì)的破壞。而Ham等發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用雌激素，關(guān)節(jié)軟骨細胞合成的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）-3明顯增加。Fernihough等對卵巢切除術(shù)后的短尾猴行雌激素替代治療，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液中IGF-1、IGF-2和IGFBP-1、IGFBP-3的水平均增高，而對照組卻無此效應(yīng)。

    3.雌激素與骨代謝

    研究證實骨細胞也表達雌激素受體，且雌激素是維持骨形成和骨吸收平衡的重要調(diào)節(jié)劑之一。進展性骨關(guān)節(jié)炎（OA）軟骨下骨轉(zhuǎn)換增加，而雌激素可抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收從而抑制骨轉(zhuǎn)換，因此雌激素可能通過抑制軟骨下骨轉(zhuǎn)換而穩(wěn)定骨關(guān)節(jié)炎（OA）病變。Ham等研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療可通過抑制軟骨下骨的骨轉(zhuǎn)換，抑制軟骨下骨的骨形成，減輕去勢獼猴的骨關(guān)節(jié)炎（OA）病變程度。關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的破壞吸收是骨關(guān)節(jié)炎（OA）的主要病理學(xué)表現(xiàn)之一，雌激素水平對骨質(zhì)代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，其通過相關(guān)途徑抑制或延緩骨吸收，進而抑制軟骨下骨轉(zhuǎn)換，以減輕骨關(guān)節(jié)炎（OA）病變。

    4.其他

    4.1 雌激素與骨骼肌力量

    正常關(guān)節(jié)穩(wěn)定性與骨骼肌力量的正常功能密切相關(guān)，骨骼肌力量下降使關(guān)節(jié)穩(wěn)定性降低，引起關(guān)節(jié)在運動過程中關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨應(yīng)力增加，最終導(dǎo)致軟骨磨損、關(guān)節(jié)退變。雌激素可擴張肌肉血管，增加血供，從而為肌肉提供更多的營養(yǎng)物質(zhì)，還可改善神經(jīng)細胞功能，從而對肌力有改善作用。Samson等發(fā)現(xiàn)女性在絕經(jīng)后肌力可下降15%，這將增加骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)病的危險性，提示絕經(jīng)后雌激素缺乏在骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)病中起一定作用。同時，Meeuwsen認為必須在有一定肌肉數(shù)量的前提條件下激素替代治療（HRT）才可發(fā)揮對肌肉力量的保護作用，老年人部分肌肉組織已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維組織，雌激素則無法發(fā)揮作用。由此可見，HRT對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）癥狀的改善作用也可能部分是通過改善下肢肌力及增強關(guān)節(jié)穩(wěn)定性等途徑來達到改善骨關(guān)節(jié)炎（OA）臨床癥狀的作用，而且HRT對肌肉的保護作用在絕經(jīng)早期更明顯，這為我們臨床進行HRT的時機選擇提供了重要參考依據(jù)。

    4.2 雌激素與膠原纖維

    Ⅱ型膠原是軟骨基質(zhì)的最重要成分，其主要功能是維持軟骨的強度和結(jié)構(gòu)的完整性。Ⅱ型膠原羧基末端肽在尿中的水平是反應(yīng)骨關(guān)節(jié)炎（OA）發(fā)病及病變程度的重要、獨立因素，也是提示軟骨破壞的重要標志之一。Ravna等發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女通過口服或皮下注射不同方式行HRT，均可不同程度抑制Ⅱ型膠原降解，降低尿中Ⅱ型膠原羧基末端肽的水平。研究還提示，較未接受HRT的婦女，治療者的Ⅱ型膠原羧基末端肽水平明顯降低。

    除此之外，雌激素還可通過影響軟骨細胞的基質(zhì)合成、環(huán)氧化酶?2活性、機體行為等，進而影響骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生、發(fā)展。Maneix等發(fā)現(xiàn)雌二醇能刺激兔軟骨細胞糖胺多糖的合成。雌激素可能通過調(diào)節(jié)軟骨細胞的代謝，直接或間接影響骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生。體內(nèi)不同的性激素水平可能介導(dǎo)機體的行為，參與不同劇烈程度的活動或運動，而這些運動最終可能影響骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生和進展，這一觀點曾被Brismar等所證明。在實驗、日常生活中，我們也不難發(fā)現(xiàn)，較之于雌性動物，雄性動物相對好動。某種意義上說，這與流行病學(xué)資料顯示的年輕人中男性骨關(guān)節(jié)炎（OA）患病率較女性高是一致的，但具體哪些運動項目、怎樣的活動強度會對軟骨產(chǎn)生損傷，還有待進一步研究。

    5.雌激素與骨關(guān)節(jié)炎（OA）問題與展望

    雌激素對骨關(guān)節(jié)炎（OA）的作用機制是多方面的，它通過影響MMPs與TIMPs、細胞因子表達及軟骨基質(zhì)合成等，進而影響骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程。我們所期待的是最終能將雌激素補充或HRT廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床治療。但目前亟待解決的是，明確雌激素在骨關(guān)節(jié)炎（OA）中的作用機制。