隨著結直腸癌在全球范圍內的發(fā)病率逐漸提高，目前臨床上有大量Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者需要治療。根據(jù)2015年最新的NCCN指南，Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者均應接受規(guī)范的根治性切除術，包括CME或者TME.既往的經驗認為，Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者應在術后接受輔助治療，但對于這類患者的輔助治療決策仍存在較大的爭議。本文將就Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者輔助化療對象及化療方案的選擇、放療在直腸癌中的作用及分子靶向藥物的輔助治療地位進行探究，在規(guī)范化治療的基礎上深入探討個體化治療的臨床決策，并借此為臨床醫(yī)師提供Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者輔助治療決策的建議。

    Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌輔助化療對象的選擇

    總體而言，進展期結直腸癌患者均應在行根治術后接受輔助化療，但目前針對Ⅱ期結腸癌患者是否需行術后化療存在較大爭議。在2015年ASCO會議上，來自加拿大的Brandon Matthew Meyers發(fā)表了一篇meta分析，該研究納入了25項有關Ⅱ期結腸癌化療的RCT研究。經統(tǒng)計，Ⅱ期結腸癌患者術后行輔助化療并不增加總生存期。但亞組分析中行5-FU靜脈高濃度快速推注的患者可在總生存期及無病生存期中獲益。盡管如此，是否對Ⅱ期結腸癌患者行輔助化療仍值得商榷。目前，NCCN指南推薦低風險的Ⅱ期結腸癌病人可不進行術后輔助化療。2004年的ASCO建議指出，Ⅱ期結腸癌患者的危險因素主要包括：①腫瘤黏附或侵犯至鄰近臟器（T4）；②病理顯示腫瘤低分化；③腫瘤浸潤淋巴管；④腫瘤神經浸潤；⑤腫瘤引起腸梗阻；⑥腫瘤所致局限性穿孔；⑦切緣陽性或可疑陽性；⑧手術標本淋巴結<12個。一般認為，只要存在上述一項危險因素均應被列為高風險患者，進而需要接受輔助化療。而隨著對結直腸癌分子分型的進一步認識，基因層面的預后指標不斷涌現(xiàn)，其中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite Instability MSI）占據(jù)重要地位。約有20%Ⅱ期結腸癌患者表現(xiàn)出DNA錯配修復（DNA mismatch repair,MMR）基因的缺失，而MMR的缺失往往表現(xiàn)為MSI.研究顯示，具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的Ⅱ期結腸癌患者預后良好，出現(xiàn)轉移的可能性小，可不用接受輔助化療。不僅如此，該類患者接受氟尿嘧啶單藥化療甚至是有害的。因此，對Ⅱ期結腸癌病人進行MSI分析是十分必要的。Richard G.Gery的團隊選取了QUSAR研究中僅行根治術未行術后輔助化療的病人，對這些病人聯(lián)合檢測了12個與結腸癌復發(fā)相關的基因并對結果進行了12基因復發(fā)評分（12-gene recurrence score）。該評分將患者術后復發(fā)風險分為低、中、高三個等級，隨訪發(fā)現(xiàn)這批患者3年復發(fā)率分別為12%、18%及22%.類似的，CALGB 9581的研究表明，12基因聯(lián)合檢測后的復發(fā)評分是Ⅱ期結腸癌病人術后復發(fā)的***危險因素，高風險患者的5年復發(fā)率達到了21%,而低風險患者僅為13%.除12基因檢測外，Salazar R的團隊采用ColoPrint芯片技術聯(lián)合檢測18個結腸癌基因，結果顯示低風險患者的3年無復發(fā)生存率明顯優(yōu)于高風險患者（91% vs 73%）。來自德國的Robert Rosenberg團隊則發(fā)現(xiàn)，經ColoPrint鑒定，73.3%的Ⅱ期患者復發(fā)風險低。低?；颊?年無遠處轉移生存率為94.9%,而高危患者則為80.6%.多變量分析表明，在預測遠處轉移進展方面，采用ColoPrint技術的檢測結果是唯一有意義的參考因素。

    綜上所述，Ⅲ期結腸癌及Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者均應在根治術后接受輔助化療，而Ⅱ期結腸癌患者則需接受規(guī)范化的評估，這要求：①病理科出具詳細的病理報告：報告要求包括腫瘤的浸潤深度、分化程度、有無淋巴管浸潤、有無神經浸潤、淋巴結總數(shù)及陽性數(shù)以及切緣的病理；②結合病理報告及患者的臨床表現(xiàn)，對低?；颊邞幼鯩SI檢測，但由于MSI-H患者接受5-FU化療獲益降低，對所有Ⅱ/Ⅲ期患者檢測MSI也是有理由的；③部分有條件的醫(yī)院可加做12基因或者18基因聯(lián)合檢測評估術后復發(fā)風險?；谏鲜?個層面的檢測，對Ⅱ期結腸癌患者的復發(fā)及轉移風險進行全面評估，從而篩選出部分復發(fā)低?；颊?，這類患者可不接受輔助化療。

    Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌輔助化療方案的選擇

    目前針對Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌的輔助化療方案主要有五種：FOL**、CapeOX、FLOX、5-FU/LV及單藥卡培他濱。其中，F(xiàn)OL**根據(jù)給藥劑量及時間的不同，現(xiàn)又衍生出諸如mFOL**4、mFOL**6等不同方案。其中mFOL**6方案由于其良好的臨床效果，更受臨床醫(yī)師的推薦。根據(jù)目前臨床試驗的結果，上述化療方案均能改善高危Ⅱ期及Ⅲ期結直腸癌患者預后。MOSAIC試驗比較了FOL**方案和5-FU/LV方案的化療效果。結果表明，接受FOL**方案化療的患者，其5年無病生存率及6年總生存率均高于接受5-FU/LV的患者，這種效應在Ⅲ期結腸癌患者中更加顯著。針對Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的ADORE試驗同樣表明，對于行新輔助治療的直腸癌患者，術后接受FOL**方案化療的患者3年無病生存率更高（71% vs 62.9%,P=0.047）。類似的，F(xiàn)LOX方案在4年無病生存率上優(yōu)于5-FU/LV,但兩者中位隨訪7年后的總生存率并無明顯差別，而3/4級不良反應在FLOX組的發(fā)生率更高。一項來自希臘的Ⅲ期RCT比較了FOL**和XELOX作為結直腸癌患者的輔助治療方案的療效。研究納入414例患者，主要終點為DFS.FOL**組和CapeOX組的3年無病生存率和總生存率均無明顯差異（DFS:79.8% vs 79.5%,P=0.78;OS:87.2% vs 86.9%,P=0.84）。研究證實，在高危結直腸癌患者中，F(xiàn)OL**方案和CapeOX方案無明顯差異。在化療時機上，現(xiàn)推薦術后4周內即開始第一次化療，因為患者接受首次化療每延遲4周，總生存率就將降低14%.上海復旦大學的研究團隊則更進一步探究了術中門靜脈化療聯(lián)合輔助化療對Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者的效果，研究提示，術中門靜脈化療聯(lián)合術后的mFOL**6方案較原輔助治療方案可能可以進一步降低Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者遠端轉移發(fā)生率，并延長患者無病生存期。

    鑒于化療藥物的毒性，盡管目前有上述5種化療方案供臨床醫(yī)師選擇，但制定老年患者的化療方案仍應謹慎。以Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者為例，隨著患者年齡的增加，其輔助化療的完成率逐步降低，75歲以上患者中僅有不到一半的患者接受了完整的輔助化療。研究表明，老年患者接受5-FU/LV方案化療與年輕患者相比，其無進展生存率、無病生存率及總生存率類似。MOSAIC試驗則比較了聯(lián)用奧沙利鉑對老年患者的作用，數(shù)據(jù)顯示對70歲以上患者加用奧沙利鉑并不提高其遠期生存率。類似的，NSABP C-07的研究也獲得了相同結論。

    綜上所述，Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者的輔助化療主要采用基于氟尿嘧啶及奧沙利鉑的方案，術后早期（4周內）接受化療能夠使患者的預后獲益。對于老年患者，加用奧沙利鉑并不提高遠期療效，且部分老年患者無法耐受奧沙利鉑的不良反應。因此，奧沙利鉑在老年結直腸癌患者輔助化療中的地位仍值得商榷。我們的快速康復試驗（NCT01080547）表明，接受腹腔鏡聯(lián)合快速康復的患者能在術后早期接受化療，且這類患者化療完成率更高，這種優(yōu)勢在老年患者中尤為明顯。這提示我們，一個科學的圍術期措施能更好地提高輔助化療的效益。

    放療在Ⅱ/Ⅲ期直腸癌輔助治療中的作用

    盡管目前TME術式在直腸癌根治術中已廣泛推行，但直腸癌本身的生物學行為仍決定了其具有較高的局部復發(fā)率。因此，放療在直腸癌的輔助治療中仍占據(jù)重要地位。然而，術前放療和術后放療究竟哪種治療方式能使Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者獲益更多仍沒有定論。2004年，德國的CAO/ARO/AIO-94臨床試驗比較了Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者接受術前放療和術后放療的效果。試驗結果顯示在5年局部復發(fā)率上術前放療組顯著優(yōu)于術后放療組（6% vs 13%,P=0.006），且接受術前放療的患者在治療相關毒性上也存在優(yōu)勢（27% vs 40%,P=0.001）。這批患者隨訪10年后的數(shù)據(jù)顯示，兩組總生存率無明顯差異（59.6% vs 59.9%,P=0.85），而局部復發(fā)率在術前放療組為7.1%,顯著低于術后放療組的10.1%（P=0.048）。除了在遠期療效上降低局部復發(fā)率外，目前認為，術前放療在近期主要有以下4點優(yōu)勢：①術前放療使得原發(fā)腫瘤降期，且更有利于保護括約肌；②富血供的腫瘤組織對放療更加敏感；③術前放療避免了術后放療引起的小腸粘連，進而導致小腸陷入盆底；④行根治術時可以一并切除接受放療的腸道，使吻合口更加安全。

    然而，并不是所有直腸癌患者都應該接受術前放療。Gunderson LL的團隊將直腸癌患者根據(jù)T及N分期將局部復發(fā)風險分為4組：①低危組：T1/2N0;②中危組：T1/2N1、T3N0;③中高危組：T1/2N2、T3N1、T4N0;④高危組：T3N2/T3N1/2.研究顯示，低危及中危的直腸癌患者在總生存率及無病生存率上并不能因為放療獲益。因此，若能保證上述兩類患者環(huán)周切緣陰性，則可不必接受術前放療。Peeters KC及Kapiteijn E的團隊總結了術前放療效果最佳的直腸癌患者的特點：①已出現(xiàn)淋巴結轉移；②環(huán)周切緣陰性；③腫瘤位于直腸低位（距肛5——10cm）。

    隨著MRI技術在直腸癌術前評估中的應用日漸廣泛，關于MRI評估環(huán)周切緣陰性的患者是否需要術前放療引起了較大爭議。我院自2014年起開展了一項臨床試驗，研究計劃入組術前直腸MRI評估為環(huán)周切緣陰性的cT3N0、cT4aN0或cT1-4aN+的中位直腸癌及cT1-2N+的低位直腸癌患者。這些患者被隨機分成2組：一組術前接受長程或短程放療聯(lián)合卡培他濱口服的新輔助治療，術后再追加5個療程卡培他濱單藥化療；另一組不接受術前放療，先以TME術式完成直腸癌根治術。術后先評估病理環(huán)周切緣，若環(huán)周切緣陽性，則于術后3個月內行長程或短程放療，并在術后4 周內加用CapeOX方案化療；若環(huán)周切緣陰性，則不行術后輔助放療，Ⅲ期患者接受CapeOX方案化療，Ⅱ期患者中低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者則加用CapeOX方案化療，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的患者則無需追加術后化療。本研究的主要終點為3年無病生存率。該項臨床試驗目前已在Clinical Trail上成功注冊（NCT02121405），旨在探究進展期直腸癌患者接受MRI評估環(huán)周切緣后，是否可以使環(huán)周切緣陰性的患者免除術前放療，隨著研究的推進，我們將及時公布研究結果。

    在放療方案選擇上，目前主流的策略主要有2種：短程放療（單次劑量5Gy,總劑量25Gy）和長程放療（單次劑量1.8——2.0Gy,總劑量45——50Gy）。一項波蘭的RCT研究將312名T3-4直腸癌患者隨機分成2組，其中一組在術前接受短程放療，并在4周內完成根治手術；另一組在術前接受長程放療聯(lián)合5-FU方案化療，并在新輔助放化療結束后4——6周再行根治手術。研究結果顯示，盡管兩組在保肛率上無明顯差別（61% vs 55%），但短程放療有更高的環(huán)周切緣陽性率（12.9% vs 4.4%）及更低的病理完全緩解率（1% vs 16%）。然而隨訪4年后，兩組總生存率（67.2 vs 66.2%,P=0.96）、無病生存率（58.4% vs 55.6%,P=0.82）及局部復發(fā)率（9.0% vs 14.2%,P=0.17）并未見明顯差異。另一項來自澳大利亞的臨床試驗納入了326名由超聲或MRI判定為T3N0-2M0的患者，該研究將這批患者分成2組：第一組患者接受短程放療后一周內完成根治術，術后加用6個療程輔助化療；另一組患者行長程放療聯(lián)合口服氟尿嘧啶，術后加用4個療程輔助化療。結果顯示：3年局部復發(fā)率在兩組之間無顯著性差異，但亞組分析顯示長程放療更有利于減少遠端腫瘤的局部復發(fā)率。在遠處復發(fā)率、無復發(fā)生存率、總生存率及遲發(fā)毒性上兩組無顯著性差異。Dutch試驗隨訪10年的結果則證實，和不接受術前放療的患者相比，術前短程放療降低了10年內局部復發(fā)的概率，且對Ⅲ期環(huán)周切緣陰性的患者提高了近10%的總生存率。

    綜上所述，術前輔助放療能夠降低高危進展期直腸癌患者的局部復發(fā)率，但如何通過術前影像學檢查結果篩選出高危患者進行新輔助治療仍值得探討。在Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者中，與傳統(tǒng)長程放療相比，術前短程放療并未顯示出明顯的優(yōu)勢，相反地，短程放療降低了放療后環(huán)周切緣陰性率及術后病理完全緩解率。所以，目前并沒有證據(jù)表明在療效上短程放療優(yōu)于長程放療，短程放療的優(yōu)勢可能僅體現(xiàn)在其效益比上。在執(zhí)行規(guī)范的新輔助放療治療Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者之前，仍需通過**指檢及影像學檢查對患者進行個體化的評估。

    分子靶向藥物的輔助治療地位

    目前，推薦用于結直腸癌治療的分子靶向藥物的作用靶點主要是EGFR及VEGFR.其中作用于EGFR的藥物有西妥昔單抗及帕尼單抗；而作用于VEGFR的主要是貝伐珠單抗、雷莫盧單抗及阿帕西普。目前臨床上在結直腸癌輔助治療中應用較多的是西妥昔單抗及貝伐珠單抗，且上述兩藥均推薦用于轉移性結直腸癌患者的輔助治療。然而Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者是否也同樣適用西妥昔單抗及貝伐珠單抗仍困惑著不少臨床醫(yī)生。

    NO-147臨床試驗探究了mFOL**±西妥昔單抗在Ⅲ期K-RAS野生型結腸癌患者中的作用。該研究納入了2070名K-RAS野生型結腸癌患者，隨機分組后分別給予12個療程mFOL**和mFOL**+西妥昔單抗方案化療。平均隨訪28個月后的結果顯示：2組在3年無病生存率上沒有顯著性差異（74.6% vs 71.5%,HR 1.21,95%CI 0.98——1.49,P=0.08），而加用西妥昔單抗的患者3級及以上不良反應發(fā)生率顯著高于單純mFOL**治療組（72.5% vs 52.3%,OR 2.4,95%CI 2.1——2.8,P<0.001），這一結果也導致西妥昔單抗聯(lián)用組的化療完成率更低（33% vs 23%,OR 1.6,95%CI 1.4——1.9,P<0.001）。類似的，PETACC-8試驗比較了FOL**4±西妥昔單抗在Ⅲ期結腸癌患者中的預后。數(shù)據(jù)顯示，不管是K-RAS野生型還是突變型的患者，聯(lián)合西妥昔單抗并不增加3年無病生存率（HR 1.05,95%CI 0.85——1.29,P=0.66），而3級及以上不良反應如皮疹、腹瀉、黏膜炎及輸液反應等則顯著增加。

    另外有3項***的臨床試驗則探究了貝伐珠單抗的輔助治療地位。NSABP-C08研究顯示，對Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者，與單用mFOL**6方案相比，加用貝伐珠單抗并不提高無病生存期及總生存期。AVANT試驗入組了來自34個國家330個中心的高危Ⅱ期及Ⅲ期結腸癌患者，研究將這批患者分成3組，分別接受FOL**4、FOL**4+貝伐珠單抗及XELOX+貝伐珠單抗的治療。研究數(shù)據(jù)顯示：針對Ⅲ期結腸癌患者，平均隨訪48個月后，3組患者在腫瘤復發(fā)、新發(fā)病灶及腫瘤相關死亡方面無明顯差異，而聯(lián)用貝伐珠單抗的患者并未在無病生存率及總生存率上顯示出優(yōu)勢。對Ⅱ期結腸癌患者，研究則重點分析了聯(lián)用貝伐珠單抗的安全性，結果顯示聯(lián)用貝伐珠單抗的患者化療相關不良反應的發(fā)生率更高。2014的ESMO會議發(fā)表了QUASAR-2的研究成果，QUASAR-2試驗旨在探索卡培他濱±貝伐珠單抗用于Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌輔助化療的價值。1941例高危Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者（直腸11.6%），根治術后隨機接受卡培他濱單藥輔助化療6個月或卡培他濱6個月+貝伐珠單抗1年的輔助化療，試驗為優(yōu)效性設計，主要終點為無病生存率。數(shù)據(jù)顯示，在安全性方面與其他貝伐珠單抗的試驗類似，主要增加了高血壓、蛋白尿、傷口愈合障礙的發(fā)生率。最終結果3年無病生存率試驗組（卡培他濱+貝伐珠單抗）75.4% vs 對照組（卡培他濱）78.4%,（HR=1.06,P=0.5），3 年總生存率87.5% vs 89.4%（HR 1.11,P=0.3）。

    綜上所述，在針對Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者的輔助治療中，聯(lián)用分子靶向藥物如西妥昔單抗或貝伐珠單抗在長期生存率上并無顯著優(yōu)勢，相反的，加用靶向藥物的患者更容易出現(xiàn)化療相關不良反應。盡管目前少有關于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者加用靶向藥物的研究，但鑒于結腸癌與直腸癌在生物學行為上的一致性，我們也不建議進展期直腸癌患者接受輔助化療時聯(lián)用靶向藥物。所以，在Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者中，聯(lián)用分子靶向藥物的輔助化療是不予推薦的。

    結語和展望

    結合NCCN指南及目前的文獻，我們提出：①并非所有Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者均需在術后接受輔助治療。結合規(guī)范的個體化評估，臨床醫(yī)師應綜合患者的臨床表現(xiàn)，病理診斷及疾病的分子分型，選取低危的Ⅱ期結腸癌患者。這類患者可不接受輔助治療；②目前輔助化療的方案有多種，但臨床上最常用的仍是基于氟尿嘧啶及奧沙利鉑的CapeOX及FOL**.對于老年患者，并不推薦加用奧沙利鉑；③對于直腸癌患者，術前放療能夠提高患者的可切除率及保肛率，但針對Ⅱ/Ⅲ期患者短程放療并未在療效上展現(xiàn)優(yōu)勢；④作用于EGFR及VEGFR的分子靶向藥物，在非轉移性結直腸癌患者的輔助治療中并不提高療效，貝伐珠單抗對部分患者甚至有害，因此不應建議Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者加用分子靶向藥物。上述建議也提示我們，在執(zhí)行規(guī)范的輔助治療前，需從多方面對患者進行個體化的評估。在Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者的輔助治療中，規(guī)范化與個體化應是相輔相成的。

    盡管我們提出了Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者輔助治療決策的建議，但有部分問題仍待后續(xù)的臨床試驗解決：①結直腸癌患者的分子分型能否預測化療的療效從而改變輔助治療的決策；②對于老年Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者，能否通過調整奧沙利鉑的劑量改善預后；③術前MRI評估環(huán)周切緣陰性的直腸癌患者能否不接受術前放療；④在聯(lián)用西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者無效的情況下，是否會有新的靶向藥物出現(xiàn)改變分子靶向藥物在Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者輔助治療中的低位。⑤目前腫瘤的免疫治療已出現(xiàn)大量新的進展，PD-1在結直腸癌中的應用也獲得了欣喜的成績，而免疫治療是否能走向臨床一線仍不得而知。上述這些問題仍需要后續(xù)大規(guī)模的臨床試驗進行深入探究。