治療未確診疾病

    世界上近1.7-2億人感染了丙型肝炎病毒（HCV），在美國有320萬人。許多人缺乏癥狀，在臨床上不能確認。

    感染HCV的結局包括慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌，或因并發(fā)癥如肝硬化或肝癌而需行原位肝移植。估計HCV患者肝活檢標本中纖維化數量可能有助于確定失代償風險以及HCV治療的必要性。等待肝移植的患者中約40%有潛在的HCV感染，移植物復發(fā)HCV感染實際上是確定的。感染患者根除HCV的話，可以提高所有患者的生存率，即使其患有晚期肝臟疾病。

    HCV有6種主要的基因型。美國HCV感染患者中近75%為基因型1 感染，其中2/3為基因型1a,1/3為基因型1b.基因型1b不太可能在治療過程中產生耐藥性，因此相比基因型1a治愈率更高。HCV感染患者中近16%為基因型2感染；12%為基因型3感染；1%為基因型4、5和6感染。

    直接作用抗病毒藥物（DAAs）的發(fā)展是HCV治療過程的一次有重要意義的改進。新的藥物組合會提高應答率，即使是對于之前應答率較低具有以下特征的患者：非裔美國人、高病毒載量、合并肝硬化、感染基因型1a、其他抗HCV藥物治療失敗。

    DAAs分為以下四類：

    [點擊查看原圖] NS3/4A蛋白酶抑制劑（boceprevir,telaprevir,simeprevir,paritaprevir,和grazoprevir）；[點擊查看原圖] NS5B核苷抑制劑（sofosbuvir）；[點擊查看原圖] NS5B非核苷類抑制劑（dasabuvir,beclabuvir）；[點擊查看原圖] NS5A抑制劑（daclatasvir,ledipasvir,ombitasvir和elbasvir）。

    其他DAAs還在研究中。

    目前，還沒有單一的藥物對HCV所有基因型能獲得100%的治愈率，另外選擇治療相關腎衰竭、合并HIV感染及晚期肝硬化患者的最佳藥物仍然是一個問題。

    了解誰該接受治療

    新型更有效療法可用的同時也提出了一個問題，在美國我們是否應該更積極一些，在所有人群中篩查HCV.推測表明，普遍篩查可以額外識別多達100萬例感染者，廣泛治療可能會導致下一個22年后消HCV.

    然而，新療法的成本比較高，也就引出了關于誰應該接受治療的問題。我們應該僅限于給晚期或處于疾病潛在進展期的患者進行治療嗎？如果是的話，我們如何才能最好地確定那些疾病進展風險更大的患者呢？還是說即便現今治療成本高但考慮到這些治療的長期整體成本效益，我們應該簡單地建議所有患者立即開始治療？

    美國肝病研究協(xié)會和美國傳染病學會發(fā)布的《丙型肝炎指南：關于檢測、管理和治療HCV的建議》中提出了關于患者治療的目標和選擇，內容如下：

         HCV感染患者的治療目標是降低全因死亡率和減少肝臟相關健康不良后果，包括終末期肝病和肝細胞癌，達到病毒學治愈，由SVR（持續(xù)病毒學應答）可以證實。”

        “建議對慢性HCV感染患者進行治療。”

      “對于晚期肝硬化（Metavir F3）、代償期肝硬化（MetavirF4）、肝移植受體、重癥肝外HCV患者，最優(yōu)先采取立即治療。”

      “根據現有資源，必要時優(yōu)先考慮立即治療，以確保發(fā)生肝臟相關并發(fā)癥和重癥肝外HCV風險高的患者能得到優(yōu)先治療。”

    將來發(fā)生HCV并發(fā)癥風險高的患者包括那些晚期肝纖維化、HIV-1合并感染、HBV合并感染、糖尿病或其他卟啉癥患者，以及有重癥肝外表現如終末器官并發(fā)癥、腎病綜合征或膜性腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥的患者。

    現有治療

    現今可用的幾種HCV治療方案

    Sofosbuvir（Sovaldi?）是一種NS5B核苷聚合酶抑制劑，能夠抑制所有基因型HCV的**。經美國食品和藥物管理局（FDA）批準，聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林可用于基因型1和4的治療，聯合利巴韋林用于基因型2和3的治療。

    Simeprevir（Olysio?）是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，經批準與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合治療基因型1a.Ledipasvir（NS5A抑制劑）和sofosbuvir（harvoni?）被批準用于治療基因型1感染。

    Ombitasvir、paritaprevir /ritonavir和dasabuvir（Viekira Pak?）的組合被批準用于治療HCV基因型1感染患者，包括那些有代償性肝硬化的患者。

    Simeprevir和sofosbuvir的組合藥也經FDA批準用于基因型1感染患者的治療。

    最近，FDA批準了針對基因型3和4的新治療方案。Daclatasvir和sofosbuvir（Daklinza/Sovaldi?）的組合用于治療基因型3感染患者，ombitasvir、paritaprevir、ritonavir（Technivie?）和ribavirin的組合用于治療基因型4感染患者。

    治療建議

    現有的治療建議如下：

    [點擊查看原圖] 基因型1a—三種治療：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定劑量組合加每日兩次dasabuvir,再聯合基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周；每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型1b—三種治療：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定劑量組合加每日兩次dasabuvir,無肝硬化治療12周；以上藥物再聯合基于體重的ribavirin 使用12周用于有肝硬化的治療；每天sofosbuvir加simeprevir,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型2:

    每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型3:

    每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin治療24周；替代方案：每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周[點擊查看原圖] 基因型4:

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir / ombitasvir / ritonavir加基于體重的ribavirin的固定劑量組合治療12周；或每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin治療24周替代方案：

    § ? 每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周；§ ? 每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于體重的ribavirin治療12周[點擊查看原圖] 基因型5:

    關于基因型5治療的數具有限

    § ? 每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周§ ? 替代方案：每周聚乙二醇干擾素加基于體重的ribavirin治療48周[點擊查看原圖] 基因型6:

    關于基因型6療的數具有限

    § ? 每天ledipasvir和sofosbuvir治療12周

    §

    ? 替代方案：每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療口服DAAs的常見副作用包括疲勞、惡心、頭痛、皮疹、光敏性和失眠。聯合使用ribavirin是更可能會出現貧血。

    同時，值得注意的是，最近FDA藥物安全交流會上描述了患者同時使用胺碘酮和sofosbuvir時發(fā)生了顯著的心動過緩。FDA建議目前服用胺碘酮的患者不使用sofosbuvir或sofosbuvir組合藥物。

    新藥問世

    Daclatasvir

    Daclatasvir是一種研究性NS5A抑制劑，對抑制新病毒**和阻止感染細胞中病毒釋放有高效的作用。

    Daclatasvir對所有基因型都有作用，特別是基因型1、2、3,并且對基因型1a的作用要比 1b大一些。對基因型4和5的話作用要更小一些。

    該藥約10%由尿液排出，其余經糞便排出。聯合sofosbuvir、daclatasvir有抗病毒作用，包括對耐藥相關變異的發(fā)展起到基因屏障作用。

    一項開放型日本試驗中，用daclatasvir加asunaprevir治療基因型1b感染24周，在不適合或不能耐受干擾素的患者中獲得SVR率為87%,在經治患者中獲得的SVR率為81%.有肝硬化的患者中91%獲得SVR,無肝硬化的患者中84%獲得SVR.

    在一項多隊列研究（HALLMARK-DUAL）中，也出現了相似的結果，初治患者獲得SVR率為90%,經治患者獲得SVR率為82%,不適合或不能耐受干擾素患者獲得SVR率為82%.

    最近兩項關于無肝硬化和有代償性肝硬化的基因型1感染患者使用daclatasvir、asunaprevir和beclabuvir的研究已經報道。無肝硬化基因型1感染患者（73%為基因型1a）中，初治患者有92%獲得SVR12,經治患者有89%獲得SVR12.

    關于代償性肝硬化基因型1感染患者（74%為基因型1a）的試驗（UNITY-2），初治患者有93%獲得SVR,經治患者有87%獲得SVR.當ribavirin聯合daclatasvir、asunaprevir、beclabuvir使用時，初治患者獲得SVR率為98%,經治患者獲得SVR率為93%.

    在ALLY-3試驗中，daclatasvir和sofosbuvir聯合使用，初治患者獲得SVR率為90%,經治患者獲得SVR率為86%.性別、年齡和HCV-RNA水平不會影響治療效果。

    Daclatasvir目前在歐洲經批準聯合其他抗病毒藥物用于基因型1、2、3和4的治療，在日本可用與asunaprevir聯合用于治療基因型1b感染。Daclatasvir和sofosbuvir組合在2015年7月獲批用于HCV基因型3感染。而daclatasvir和asunaprevir組合FDA獲批問題的考慮已由制造商撤回。

    額外制劑

    Grazoprevir /elbasvir是NS3/4A蛋白酶抑制劑grazoprevir和NS5A抑制劑elbasvir的一種研究性藥物組合，可以對多種基因型HCV產生作用，并能減少病毒變異活動發(fā)展的風險。C-EDGE試驗評估了有肝硬化（22%）或無肝硬化的感染基因型1（328例）、4（26例）或6（13例）的患者情況?；蛐?感染患者中感染1a和1b是基本平均分配的。

    在立即治療組中，基因型1a感染患者的SVR12率為92%,基因型1b為99%,基因型4為100%,基因型6為98%.當基線HCV RNA水平為800,000 IU/mL或低于800,000 IU/mL時，SVR率為100%,而基線HCV RNA水平高于800,000 IU/mL時，SVR率為92%.這一組合藥最常見的副作用為頭痛、疲勞和惡心。

    PEARL-1試驗用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir加（或不加）基于體重的ribavirin,治療初治或經治的無肝硬化基因型4感染患者。當增加ribavirin時，初治和經治患者的SVR率均可達100%.當藥物組合中不加ribavirin時，初治患者的SVR率為91%,經治患者SVR率為100%.接受ribavirin治療可能會出現貧血，頭痛是一種常見的副作用（發(fā)生率29%），但不需要停藥。

    Ombitasvir、paritaprevir、ritonavir加ribavirin的組合藥在2015年7月獲批用于治療HCV基因型4感染。

    難治患者的治療方案

    指南建議治療失代償性HCV肝硬化患者（Child-PughB級或C），最好由“HCV治療經驗豐富的人員”來進行。

    HCV與腎小球疾病，如有II型冷球蛋白血癥的膜增生性腎小球腎炎，所致的慢性腎功能衰竭的發(fā)展有關。指南強調，對于肌酐清除率小于30 mL/min的患者，其安全有效的數據無法獲得。

    HCV和HIV-1合并感染的患者與HCV單一感染患者和過去HCV治療無效的患者相比，發(fā)展為肝硬化的可能性更大。

    最新結果

    肝硬化—對于代償期肝硬化患者，grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin、sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin或只有ribavirin（BOSON）的療效已經報道。

    使用grazoprevir/elbasvir,不加ribavirin也不用長達18周的治療（與12周相比），會導致以前未治肝硬化患者的SVR率明顯提高。有ribavirin治療12周的SVR率為90%,治療18周的SVR率為97%,而無ribavirin治療12周的SVR率為97%,治療18周的SVR率為94%.對于有或無肝硬化治療無應答患者，治療12周（有ribavirin為94%,無ribavirin為91%）和治療18周（有ribavirin為100%,無ribavirin為97%）的SVR率是相似的。對于經治肝硬化患者，基因型1a感染的SVR12率為94%,基因型1b感染的SVR12率為100%,加ribavirin后病毒的清除無明顯改善。

    治療基因型2肝硬化患者和基因型3有或無肝硬化患者的BOSON研究，使用sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin治療12周，或者sofosbuvir加ribavirin治療16或24周?；蛐?感染肝硬化患者的SVR率在所有治療組中是較高的。對于基因型3感染患者，sofosbuvir加ribavirin聯合治療24周的療效優(yōu)于治療16周。對于基因型3感染的適合用干擾素的患者，sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin治療12周的應答率最高。

    HCV/HIV合并感染。HCV和HIV-1合并感染的患者與HCV單一感染的患者相比，發(fā)展為肝硬化的可能性更大。如果合并HIV-1感染的患者HCV可以清除的話，晚期肝病的并發(fā)癥將會減少。

    在過去以干擾素治療為基礎的需要已經限制了合并感染患者的治療效果。針對HCV基因型1感染的HIV感染患者（72%為基因型1a）與HCV單一感染患者，比較了其使用Grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin治療8周或是12周的療效。單一感染不接受ribavirin治療患者的SVR率為98%,合并感染患者為87%,治療12周的SVR率要比治療8周高。接受ribavirin額外治療的患者，單一感染患者的SVR率為93%,合并感染為97%.在置信區(qū)間的基礎上，不管是否加用ribavirin進行的HCV治療，獲得的SVR率沒有差異。

    在關于HCV/HIV合并感染患者的開放標簽藥物試驗中，ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加ribavirin治療的SVR12率為94%,ledipasvir加sofosbuvir治療的SVR12率為98%.

    這些結果表明，對于HCV/HIV合并感染患者，DAAs能夠成功治療HCV.

    腎衰竭—對于腎功能衰竭的患者，一項開放標簽試驗的早期報告最近出爐，是關于未治患者使用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加（基因型1a）或不加（基因型1b）低劑量ribavirin（200 mg每天）的療效。研究中2/3的患者腎小球濾過率低于15 mL/min,65%的患者進行了血液透析。13例患者中10例治療后獲得了SVR12.關于腎功能衰竭患者還需要進一步研究來確定最佳治療。

    遺留問題

    新DAAs藥物的出現正在改變著慢性HCV患者的治療狀況。

    然而，這些新藥還需要進一步的研究以評估所有HCV基因型的治療效果；明確初治患者所需的治療時間；并為代償期及失代償期肝硬化（并發(fā)腎臟疾病和那些等待肝移植的患者）患者制定最佳治療方案。

    當然，在所有這些問題背后，一個更大的問題就是我們是否應該治療缺乏并發(fā)癥證據的HCV感染無癥狀患者，還是說只對那些進展期晚期HCV疾病的患者進行治療。