2015年9月16日-20日，第18屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2015年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)在廈門國(guó)際會(huì)議中心隆重召開。會(huì)議期間，醫(yī)脈通有幸采訪到山東省腫瘤醫(yī)院的王永勝教授。王教授介紹了雙靶向治療在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中的地位，并分析了HER2陽(yáng)性乳腺癌治療未來(lái)需要解決的問(wèn)題。

   

    王永勝教授

    醫(yī)脈通：王教授您好，感謝您接受醫(yī)脈通的訪談。您剛才做了有關(guān)HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療精彩報(bào)告，想請(qǐng)您介紹一下對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療，北美、歐洲和中國(guó)的指南有何差異？

    王教授：我想無(wú)論是北美、歐洲還有中國(guó)的指南，都是基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，所以總體上共同點(diǎn)更多，也就是說(shuō)對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，應(yīng)該接受標(biāo)準(zhǔn)的抗HER2治療。但也會(huì)有一些不同點(diǎn)，比方說(shuō)歐洲以St.Gallen專家共識(shí)為代表的抗HER2治療指南，不建議對(duì)小于五毫米的非常小的腫瘤進(jìn)行抗HER2的輔助治療，中國(guó)的指南也是更傾向于歐洲的指南。在美國(guó)的NCCN指南當(dāng)中，基于一些小腫瘤的輔助治療的結(jié)果，還是認(rèn)為即便是對(duì)于很小的腫瘤，只要HER2是陽(yáng)性的也可以考慮采用抗HER2的治療，我想總體共同點(diǎn)是大于差異的。

    醫(yī)脈通：對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療，雙靶向治療的地位如何？該如何平衡雙靶向治療的獲益和不良反應(yīng)？

    王教授：新輔助治療為我們提供了一個(gè)非常好的平臺(tái)。在過(guò)去40年當(dāng)中新輔助治療特別是新輔助化療、靶向治療經(jīng)歷了四個(gè)階段，從最早的對(duì)偏晚期的乳腺癌患者通過(guò)新輔助治療來(lái)增加手術(shù)的切除率，到目前輔助或者新輔助治療方案的優(yōu)化。在新輔助抗HER2治療中，有很多能夠改變臨床實(shí)踐的研究結(jié)果或者說(shuō)有些結(jié)果也可以通過(guò)輔助治療最終得到驗(yàn)證。雙靶向的新輔助治療為我們提供了很多的期待和前景。

    新輔助雙靶向治療的潛在獲益有三個(gè)方面，其中我們最關(guān)注的是改變生存，通過(guò)提高PCR的比例改變生存。雙靶向治療既有失敗的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，也有成功的一些臨床試驗(yàn)，比方說(shuō)ALTTO試驗(yàn)，NeoALTTO試驗(yàn)大幅度提升了PCR,但是在ALTTO試驗(yàn)當(dāng)中，輔助治療并沒(méi)有帶來(lái)生存的改善。我想這是因?yàn)樾螺o助治療患者的入組標(biāo)準(zhǔn)，治療方案的實(shí)施跟輔助治療存在一些差異，導(dǎo)致新輔助雙靶向治療的PCR的提升沒(méi)有在輔助治療的生存中體現(xiàn)出來(lái)，這是我們值得總結(jié)的教訓(xùn)。NeoSphere和APHINITY研究將帕妥珠單抗跟曲妥珠單抗聯(lián)合了，輔助治療跟新輔助治療對(duì)患者的入組或臨床試驗(yàn)方案具有一致性，我們也有理由期待輔助治療能夠得到跟新輔助治療相似的結(jié)果，這是有關(guān)新輔助治療通過(guò)PCR的提升，能夠改變患者的生存。

    另外一個(gè)方面可能沒(méi)有被大家關(guān)注到，就是說(shuō)提升了PCR的話，雙靶向可能并不能改善患者的總生存。但是通過(guò)雙靶向新輔助治療大幅度的提升了PCR,包括乳腺原發(fā)腫瘤的降期，腋窩淋巴結(jié)的降期。這為乳腺癌局部區(qū)域的治療，提供了非常好的平臺(tái)。也就是說(shuō)一些雙靶向治療可能不能夠帶來(lái)生存獲益，但是原發(fā)腫瘤的降期能夠使不能做保乳手術(shù)的病人做保乳手術(shù)，腋窩淋巴結(jié)的降期使原來(lái)做腋窩清掃的病人可以避免腋窩清掃以及其它相關(guān)的并發(fā)癥，我想這是大家沒(méi)有關(guān)注到的獲益。

    此外，新輔助雙靶向或者新輔助靶向治療的手段給我們提出了一個(gè)問(wèn)題，就是沒(méi)有達(dá)到PCR的病人后續(xù)應(yīng)該怎么處理。比如說(shuō)曲妥珠單抗的新輔助治療，沒(méi)有達(dá)到PCR,提示了病人可能對(duì)曲妥珠單抗耐藥，可能在輔助治療階段繼續(xù)完成一年的治療，不能大幅改變患者的生存。而如果換用另外一種作用機(jī)制的抗靶向治療，有可能就會(huì)逆轉(zhuǎn)對(duì)曲妥珠單抗的耐藥，有效改善患者的生存。我想這個(gè)方面也是我們非常值得期待的。

    醫(yī)脈通：目前對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療，還需要臨床研究來(lái)解決哪些問(wèn)題呢？

    王教授：首先，現(xiàn)在有很多試驗(yàn)在探索有關(guān)曲妥珠單抗合理用藥時(shí)間的問(wèn)題。現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療是一年的時(shí)間，之前也有一些研究采用六個(gè)月，或者是三個(gè)月來(lái)對(duì)比一年的。在報(bào)道的幾個(gè)研究中沒(méi)有得到非劣效性的結(jié)果，但是還有更多的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，我們期待這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果能確定一個(gè)最佳的、合理的抗HER2治療時(shí)間。

    其次，任何一種藥物都會(huì)有治療失敗的病人，發(fā)生耐藥的包括原發(fā)性耐藥或者是繼發(fā)性耐藥。怎么樣通過(guò)一些預(yù)測(cè)的指標(biāo)來(lái)提示病人可能對(duì)某一種抗HER2治療耐藥或者敏感。這些方面有一些研究結(jié)果，包括腫瘤巨噬細(xì)胞、免疫功能譜，還有PI3K的突變。這些可能提示曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌病人的療效。我們希望這些研究將來(lái)能為我們提供更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

    再次，與抗HER2治療相關(guān)的化療方案的選擇，現(xiàn)在仍然是依據(jù)淋巴結(jié)的狀況。對(duì)淋巴結(jié)陰性的病人可能會(huì)推薦短療程的化療方案，比方說(shuō)TC 4個(gè)周期，或者說(shuō)紫杉醇周療12周等。但是對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人，目前可能AC-TH,或者是TCH方案。將來(lái)是否有可靠的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)哪一些病人可以采用短療程的方案，哪一些病人需要長(zhǎng)療程的方案，這也是將來(lái)的研究方向。

    此外，剛才提到的將來(lái)可以通過(guò)新輔助治療這樣一個(gè)平臺(tái)，使沒(méi)有達(dá)到PCR的病人通過(guò)新輔助的療效來(lái)指導(dǎo)后續(xù)的抗HER2治療的藥物選擇。比方說(shuō)TDM1或者帕妥珠單抗或來(lái)那替尼這樣一些新的不同作用機(jī)制的藥物。還有一個(gè)臨床關(guān)注的抗HER2治療的后續(xù)強(qiáng)化的問(wèn)題，這種后續(xù)強(qiáng)化在乳腺癌的內(nèi)分泌治療當(dāng)中已經(jīng)得到了認(rèn)可，即內(nèi)分泌治療的時(shí)長(zhǎng)由原來(lái)的五年擴(kuò)展到十年?？笻ER2一年的治療仍然會(huì)有一些病人會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者是死亡，那么是不是可以通過(guò)后續(xù)延長(zhǎng)抗HER2治療的時(shí)段，通過(guò)不同作用機(jī)制的藥物來(lái)后續(xù)強(qiáng)化抗HER2治療，這一方面來(lái)那替尼得到了比較好的、短期的2年隨訪的結(jié)果，它能夠降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提升無(wú)病生存，但是我們還期待著總生存結(jié)果的提升來(lái)改變我們的臨床實(shí)踐。