病例介紹

    患者男，年齡64歲，患有糖尿病，因持續(xù)低血糖而被退伍軍人事務(wù)部Ann Arbor醫(yī)療中心收入院。4個月前，患者右小腿傷口周圍發(fā)生蜂窩織炎，遂住院接受萬古霉素和阿莫西林/舒巴坦的經(jīng)驗性抗菌治療。血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)A群鏈球菌后，改用先鋒霉素Ⅴ治療。出院時，醫(yī)生為該患者開具了阿莫西林/克拉維酸處方?；颊咴诩抑谢謴?fù)了降糖藥物治療：早上注射中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素25 U，晚上注射30 U，格列苯脲5 mg BID，二甲雙胍1,000 mg BID。

    2個月后，該患者的傷口和蜂窩織炎仍然存在，懷疑有MRSA雙重感染但未證實。負責該患者的感染科醫(yī)生遂停用阿莫西林/克拉維酸，開始給予利奈唑胺600 mg BID口服治療。在改變治療方案時，該患者未發(fā)生任何低血糖事件，在接受磺脲類和胰島素治療的數(shù)年間每年僅發(fā)生1~2次癥狀性低血糖。然而，在開始使用利奈唑胺后7 d內(nèi)，該患者頻繁出汗和震顫，家中自測血糖值為30~60 mg/dl。第2周，雖然顯著增加了熱量攝入并將NPH胰島素用量減少了10 U/d，但低血糖事件的發(fā)生頻率和嚴重程度仍進一步增加。該患者隨后停止了格列苯脲治療，但癥狀無改善。2 d后，該患者起床時大汗并震顫，家中自測血糖值為30 mg/dl。他未服用任何藥物，早餐吃得很飽（包括雞蛋和薄餅），癥狀略有緩解。他的妻子開車將其送至本院就診。該患者在門診再次出現(xiàn)癥狀，血糖值為35 mg/dl。門診醫(yī)生給他喝了果汁并轉(zhuǎn)送至急診。

    該患者的病史包括2型糖尿病、冠狀動脈疾病、心房纖顫、高血壓、血脂異常、甲狀腺功能減退和痛風。沒有藥物過敏史。入院時，其家中用藥包括別嘌呤醇、氨氯地平、卡維地洛、西酞普蘭、秋水仙堿、格列苯脲（5 mg BID，入院前2 d停用）、利奈唑胺（600 mg BID治療約14 d）、賴諾普利、二甲雙胍（1000 mg BID）、NPH胰島素（每天早上35 U，晚上25 U，近期早晚劑量各減少5 U）、普伐他汀和華法林。近1年內(nèi)用藥幾乎無變化，只是6個月前格列苯脲用量從2.5 mg BID增至5 mg BID，以及近期加用了利奈唑胺。血糖儀、針或注射器均無變化。該患者為一名退休的工程師，不吸煙，少量飲酒。沒有糖尿病或低血糖家族史。

    在急診科，該患者體溫正常，脈搏72次/min，血壓123/81 mmHg。有明顯發(fā)汗和輕微震顫。心肺和腹部檢查無異常發(fā)現(xiàn)。有輕度右側(cè)足部和踝部浮腫，近期無明顯改變。右小腿后部有多處直徑不到1 cm的焦痂和1處3個硬幣大小的傷口，傷口正在引流膿液，周圍紅腫。神經(jīng)病學檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。

    初步實驗室檢查結(jié)果基本正常，唯一值得注意的是血小板計數(shù)為107,000、血糖值為68 mg/dl。白細胞計數(shù)、血細胞比容、電解質(zhì)、肌酐和肝酶均在正常范圍內(nèi)?；颊咧形顼柌停毠?jié)不詳）后30 min時，沒有癥狀但血糖值為78 mg/dl。90 min后再次出現(xiàn)癥狀，血糖值為47 mg/dl，遂靜脈注射葡萄糖。又過了75 min，癥狀消失，血糖值回升至128 mg/dl，收入普通內(nèi)科病房繼續(xù)治療。

    住院初期繼續(xù)靜脈給予葡萄糖，仍暫停使用所有的降糖藥物?；颊呶丛俜美芜虬罚ㄗ詈?次服用是在入院當天早晨），腿部感染改用萬古霉素治療。48 h內(nèi)頻繁檢測血糖，結(jié)果為126~302 mg/dl。該患者未再發(fā)生低血糖事件。60 h后逐步恢復(fù)使用NPH胰島素，數(shù)天內(nèi)達到家中原劑量。入院后4 d時，恢復(fù)使用格列苯脲5 mg BID及二甲雙胍1,000 mg BID。連續(xù)使用格列苯脲約1周，未發(fā)生不良事件，繼而為了準備出院而停用格列苯脲以簡化家中用藥方案。繼續(xù)在本院擴展醫(yī)療中心（出院前的過渡病房）治療3周，接受抗生素靜脈注射和傷口強化治療。由于強烈懷疑利奈唑胺是引起低血糖事件的元兇，并考慮到其入院時低血糖反應(yīng)的嚴重性和持續(xù)性，未再嘗試使用利奈唑胺。該患者的蜂窩織炎和傷口情況改善，出院時正在服用強力霉素100 mg BID。

    本院對該患者進行了密切隨訪。最近1次隨訪在出院后9個月時進行，他仍在使用NPH胰島素（每日總劑量65 U）和二甲雙胍（每日總劑量2,000 mg），未再出現(xiàn)癥狀性或有記錄的低血糖事件。

    討論

    雖然曾有其他類型抗生素（如氟喹諾酮類和磺胺甲惡唑類）引起低血糖的病例報告，但利奈唑胺相關(guān)性低血糖既往未見報道。然而有趣的是，利奈唑胺最初是作為一種具有單胺氧化酶（MAO）抑制作用的抗抑郁藥物被研發(fā)出來的，而已有報道稱MAO抑制劑可能參與低血糖的發(fā)生。MAO抑制劑可影響MAO-A/B的正常代謝，而后者參與神經(jīng)元組織中多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的降解。而且，肝、腸和胰都有高水平的MAO，因此利奈唑胺可能影響中樞和外周腎上腺素系統(tǒng)，從而增加低血糖風險。利奈唑胺還可能通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺水平而發(fā)揮作用。

    采用Naranjo等人提出的藥物不良反應(yīng)可能性量表對該患者的情況進行評估，結(jié)果總共獲得5分，提示“很可能為藥物不良反應(yīng)”。具體評分如下：（1）既往曾有針對這種反應(yīng)的報道，1分（未發(fā)表的2009年輝瑞上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（2）給藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，2分；（3）停藥后不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，1分；（4）明確的、客觀的不良反應(yīng)證據(jù)，1分。

    糖尿病患者的皮膚和軟組織感染多由革蘭陽性菌引起，而利奈唑胺對耐藥細菌的抗菌譜類似甚至優(yōu)于其他抗菌藥物。而且該藥可以口服，與需要更頻繁實驗室檢測和靜脈注射的萬古霉素相比，更適合門診用于治療MRSA感染。臨床醫(yī)生通常已經(jīng)對利奈唑胺的不良反應(yīng)比較熟悉，包括血小板減少、血清素綜合征和神經(jīng)癥狀，但一般不會考慮到低血糖風險。因此，對于老年糖尿病患者，尤其是已經(jīng)在使用可能引起低血糖的藥物的患者，需要更謹慎地使用利奈唑胺。

    原文地址：http://portal.elseviermed.cn/104/251/

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