非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，起源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞。WHO分類將NHL按細(xì)胞來源（B、T或NK細(xì)胞）分類，并各自再分為來源于前體淋巴細(xì)胞的淋巴瘤及來源于成熟淋巴細(xì)胞的淋巴瘤。隨著研究的深入，我們希望能通過一些分子指標(biāo)來預(yù)測患者的轉(zhuǎn)歸，并通過預(yù)后信息幫助患者得到更恰當(dāng)?shù)闹委?。本文將對不同亞型的非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)以及這些指標(biāo)引導(dǎo)下的治療的進(jìn)展做一概述。

    慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

    慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種疾病的不同表現(xiàn)，治療在很大程度上也相同。如果臨床表現(xiàn)已淋巴結(jié)病變?yōu)橹鳎话阍\斷為SLL；當(dāng)主要為骨髓和血液受累時，則診斷為CLL。最近幾年有新的慢淋預(yù)后標(biāo)志提出，包括原位免疫熒光雜交檢測的異?；蚧蚧陉嚵泻诵?、體細(xì)胞免疫球蛋白重鏈基因突變情況、ZAP70的表達(dá)、CD38等。

    Del（17p）  del 17p（p53基因缺失）與無進(jìn)展生存期（PFS）短相關(guān)，且預(yù)示對化療耐藥。對于del（17p）的患者，可選用阿侖單抗（alemtuzumab）治療。阿侖單抗是針對CD52的單克隆抗體。在一項(xiàng)大型的國際研究中，對以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的化療失敗的患者，阿侖單抗的療效顯著。中位至進(jìn)展時間為4.7個月，中位總生存期（OS）為16個月（緩解者為32個月）。但淋巴結(jié)在阿侖單抗單藥治療后通常難以達(dá)到較好的緩解。對于17p缺失伴有多發(fā)淋巴結(jié)腫大的患者的治療，目前尚無定論。

    Del（11q）  CLL/SLL患者是用FR方案（氟達(dá)拉濱加利妥昔單抗）還是FCR方案（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺加利妥昔單抗）作為初始治療尚存爭議。德國CLL研究組CLL4試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，與F相比，F(xiàn)C方案有更好的反應(yīng)率和PFS，但OS無改善。亞群分析顯示，11q缺失為預(yù)后不良的唯一標(biāo)志；與F方案組相比，F(xiàn)C方案組有更好的PFS，且有更長的OS。因此NCCN指南推薦，對伴del（11q）的患者，治療方案應(yīng)包含環(huán)磷酰胺。

    IgVH、ZAP70、CD38  有研究表明IgVH與CLL/SLL預(yù)后正相關(guān)，ZAP70、CD38與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

    濾泡性淋巴瘤

    90%的濾泡性淋巴瘤存在染色體易位，即t（14；18）將bcl-2基因和免疫球蛋白重鏈基因座相并置，使bcl-2表達(dá)失調(diào)。一項(xiàng)入組124例B細(xì)胞淋巴瘤患者的研究采用雙重免疫熒光法標(biāo)記bcl-2與Ki-67，旨在明確bcl-2表達(dá)與細(xì)胞增殖的關(guān)系。結(jié)果顯示，在濾泡性淋巴瘤中，bcl-2與Ki-67的表達(dá)正相關(guān)。

    彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

    利妥昔單抗的耐藥標(biāo)志  有研究表明，CD20抗原C-末端胞漿去點(diǎn)突變者可減少CD20的表達(dá)，而跨膜區(qū)點(diǎn)突變者則可增加CD20的表達(dá)，因此診斷時分析CD20的點(diǎn)突變可以預(yù)測患者對利妥昔單抗治療的反應(yīng)。淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)FcγRⅢa（Ⅴ/Ⅴ）和FcγRⅡa（H/H）基因型者，對利妥昔單抗的有效率提高，而表達(dá)FcγRⅢa（V/F和F/F）和FcγRⅡa（H/R和R/R）者對利妥昔單抗治療效果不佳或緩解期短。通過活化Fc受體（FcγRⅢ）結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞的抗體必須具備抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），新型抗體也可對低親和力的FcγR基因型的患者也有效。

    DLBCL亞型與預(yù)后  DLBCL按基因分型分為生發(fā)中心型（GCB）和**型，按免疫組化標(biāo)志分為生發(fā)中心型（CD10+或BCL6+、MUM1-）和非生發(fā)中心型（CD10-、MUM1+或BCL6-）。抑制NF-κB途徑可有效抑制DLBCL-**細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡。

    一項(xiàng)硼替唑米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL（40例）和MCL（36例）患者的臨床試驗(yàn)顯示，硼替佐米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL-**亞型有效，而對DLBCL-GCB亞型療效提高不明顯，可根據(jù)亞型來選擇合適的治療方案（加或不加硼替佐米）。

    CD5+的DLBCL  CD5+ DLBCL的主要特點(diǎn)為高齡、女性居多、分期高、B癥狀、高LDH、結(jié)外侵犯多見、出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)。利妥昔單抗的加入是否可以增加CD5+DLBCL以及減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率呢？

    在既往研究的120例患者和后入選的281例患者中，排除此前未接受過化療的患者，最后共有331例患者入組，分別給予利妥昔單抗+化療與單用化療。結(jié)果顯示，利妥昔單抗+化療組的完全緩解率（P=0.003）、OS（P=0.002）均較化療組高，其中化療組的OS率為54%，而利妥昔單抗+化療組的OS率為70%。但兩組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.89）。因此，為了進(jìn)一步提高OS，需預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。該研究中少數(shù)患者接受鞘內(nèi)注射或全腦放療，對于如何預(yù)防復(fù)發(fā)，或可取得怎樣的療效尚無結(jié)論。

    小結(jié)

    隨著惡性淋巴瘤臨床預(yù)后因素和預(yù)后模型的不斷發(fā)現(xiàn)，人們對淋巴瘤預(yù)后的認(rèn)識越來越清晰；藥物基因組學(xué)和藥物蛋白組學(xué)等研究也將有利于患者在未用藥前預(yù)測藥物的療效和毒性。然而，目前的現(xiàn)實(shí)是并沒有真正意義上“精準(zhǔn)”的個體化治療應(yīng)用于惡性淋巴瘤，絕大多數(shù)治療仍然是依賴于組織學(xué)亞型和分期。因此，分子標(biāo)志物引導(dǎo)下的淋巴瘤治療進(jìn)展尚需要積極開展轉(zhuǎn)化研究。

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