近日，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家揭示了轉(zhuǎn)分化過(guò)程中的三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子分別的作用，并逐步解析了這幾種作用因子先后的作用順序，以及關(guān)鍵的決定因素。

    相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。文章的通訊作者是斯坦福大學(xué)的 Marius Wernig 教授， Wernig 教授是干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（Transdifferentiation）研究領(lǐng)域的大師，他領(lǐng)導(dǎo)的研究組在將體細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成另外一種細(xì)胞研究方面獲得了許多重要的成果，曾于 2010 年率先在嚙齒類動(dòng)物皮膚細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換成神經(jīng)元這一轉(zhuǎn)換。
 

    轉(zhuǎn)分化是指一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞的技術(shù)，如水母橫紋肌細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)分化可形成神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞，甚至可形成刺細(xì)胞。這一技術(shù)能繞開(kāi)了 iPS ——誘導(dǎo)多能干細(xì)胞于 2007 年首次誕生，這標(biāo)志著干細(xì)胞科學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)新紀(jì)元，干細(xì)胞研究將不再自動(dòng)關(guān)聯(lián)到備受爭(zhēng)議的胚細(xì)胞上。

    然而關(guān)于這種新技術(shù)的基礎(chǔ)分子作用機(jī)制，至今科學(xué)家們了解的并不多。在這篇文章中，Wernig 教授等人揭示了由成纖維細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的直接轉(zhuǎn)分化過(guò)程中的一種重要層級(jí)機(jī)制（Hierarchical Mechanism），這將有助于解析轉(zhuǎn)分化精確的作用分子機(jī)理。

    研究人員利用轉(zhuǎn)錄因子 Ascl1 , Brn2 以及 Myt1l 進(jìn)行轉(zhuǎn)分化，其中 Ascl1 能作為一種靶向前驅(qū)因子，迅速占據(jù)成纖維細(xì)胞中最同源的基因組位點(diǎn)。而 Brn2 和 Myt1l 則本身并不會(huì)直接接近成纖維細(xì)胞的染色質(zhì)： Brn2 通過(guò) Ascl1 召集到后者的基因組位點(diǎn)。

    研究人員發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞中出現(xiàn)了一種獨(dú)特的染色質(zhì)標(biāo)記，能預(yù)測(cè)不同細(xì)胞類型中 Ascl1 的前驅(qū)活性，而且研究人員還發(fā)現(xiàn) Zfp238 是 Ascl1 的一個(gè)關(guān)鍵靶基因，在iN細(xì)胞重編程過(guò)程中能部分替代 Ascl1 .

    這些研究結(jié)果指出，轉(zhuǎn)錄因子之間的精確配合，以及關(guān)鍵靶基因上的染色質(zhì)變化是轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)細(xì)胞，和其它細(xì)胞類型的關(guān)鍵決定因素。

    Wernig 研究組曾實(shí)現(xiàn)了嚙齒動(dòng)物和人類皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換成神經(jīng)元的研究，他們還在原有的三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子基礎(chǔ)上，添加了一個(gè)螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1,成功地將人類胚胎及新生兒的皮膚纖維細(xì)胞成功地誘導(dǎo)為功能性神經(jīng)細(xì)胞。這些細(xì)胞不僅顯示典型的神經(jīng)元形態(tài)，表達(dá)多種神經(jīng)元標(biāo)志蛋白。并且能夠產(chǎn)生動(dòng)作電位。當(dāng)研究人員將這些神經(jīng)細(xì)胞與原代小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行共培養(yǎng)時(shí)，證實(shí)它們能夠形成神經(jīng)突觸并傳到信號(hào)。

    此外這一研究組還曾完成了將終末分化肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成功能性神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化，并通過(guò)單細(xì)胞，和全基因組表達(dá)分析，證明了這些細(xì)胞不僅誘導(dǎo)產(chǎn)生了神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，而且沉默了原有轉(zhuǎn)錄組。