2010年公布的中國高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查（CHINA STATUS）結(jié)果顯示，即使是在三甲醫(yī)院門診，接受降壓治療患者的血壓平均達標(biāo)率僅為30.6％，而藥物聯(lián)合降壓的比例只有49％。由此可見，降壓達標(biāo)已經(jīng)成為當(dāng)前防止心腦血管疾病的首要任務(wù)，而降壓藥物聯(lián)合治療是提高血壓達標(biāo)率的重要手段。

    聯(lián)合用藥的原則是，藥物的作用機制互補、降壓作用相加、不良反應(yīng)減少或抵消。目前臨床應(yīng)用的降壓藥物聯(lián)合方案多達十幾種，但它們之間的降壓效果、靶器官保護作用和耐受性可能存在差異，臨床地位有所不同?；谏鲜霰尘?，2010年美國高血壓協(xié)會（ASH）發(fā)表了“聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物意見書”（J Am Soc Hypertens, 2010, 4 （1）： 42），將各種聯(lián)合治療方案重新評估后歸納為3類，即優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用的聯(lián)合方案，這對臨床實踐具有重要指導(dǎo)價值。

    一、優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓方案

    包括腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（RASI）分別與低劑量噻嗪類利尿劑和鈣拮抗劑（CCB）聯(lián)合這兩類方案。

    1. 低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合

    噻嗪類利尿劑與RASI包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和直接腎素抑制劑聯(lián)合，可針對調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌和容量兩種機制。噻嗪類利尿劑還可以降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，通過離子交換機制，使細胞內(nèi)Ca2+減少，從而增強RASI的擴血管作用；而RASI可減少噻嗪類利尿劑所致的 RAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)。

    低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合，特別適用于重度高血壓、單純收縮期高血壓、老年高血壓、鹽敏感性高血壓、合并糖尿病或肥胖的高血壓；并且費用增加極少。該聯(lián)合方案的靶器官保護作用已被近年來陸續(xù)揭曉的多項隨機臨床試驗所證實，包括：確立的腦卒中二級預(yù)防作用（PROGRESS研究）、降低老老年高血壓者患者的心血管死亡和全因死亡（HYVET試驗）、減少糖尿病患者心血管死亡和腎病并發(fā)癥風(fēng)險（ADVANCE 研究）。

    RASI聯(lián)合噻嗪類利尿劑的局限性：雙側(cè)腎動脈狹窄、妊娠和痛風(fēng)為禁忌證。由于氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動濾過和主動分泌入腎小管，腎功能對其藥代動力學(xué)參數(shù)有很大影響，故在合并慢性腎功能不全時不宜使用。此外，慢性心力衰竭時，由于治療所需的藥物品種與劑量有較大個體差異，也不宜將這類藥物的復(fù)方制劑作為治療選擇藥物。

    2. RASI聯(lián)合二氫吡啶類長效CCB

    RASI和長效CCB的聯(lián)合使用，提供了兩條不同但卻互補的降壓途徑。CCB和RASI 均能導(dǎo)致血管舒張，但是CCB主要引起動脈舒張，而ARB則對動脈和靜脈均有舒張作用。CCB和RASI分別對對低腎素、高腎素患者更有效。此外，CCB有利尿和排鈉的作用，而這種作用可進一步加強 RASI的降壓作用。聯(lián)合使用RASI能夠減弱 CCB代償性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、進而導(dǎo)致RAS活化的不良影響。

    在強效降壓的同時，可使患者獲得以下顎外受益：RASI減少心衰發(fā)生、保護腎臟功能；長效CCB具有抗動脈粥樣硬化、減少心肌缺血作用，兩類藥物聯(lián)合提供更全面的靶器官保護作用。此外，ARB通過舒張靜脈減少CCB引起的踝部水腫。

    ACCOMPLISH試驗對比了ACEI聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪的降壓效果以及靶器官保護作用。兩種聯(lián)合方案比較，心血管事件作為主要終點事件存在20％的差異，其后公布的慢性腎病以及糖尿病人群的亞組分析，再一次證明了RASI聯(lián)合CCB這一組合的卓越保護作用。因此，對于以ACCOMPLISH試驗入選為代表的心血管很高危人群（例如既往有心梗史、已做過冠脈重建術(shù)、因不穩(wěn)定心絞痛住院、eGFR＜60 等），CCB與RASI聯(lián)合方案可能優(yōu)于RASI +利尿劑方案。

    二、一般選擇的聯(lián)合降壓方案

    可接受的合方案包括β受體阻滯劑分別與利尿劑、鈣拮抗劑的聯(lián)用等，在降壓幅度、靶器官保護作用或耐受性方面存在某些不足。

    1. 二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩藥聯(lián)合對交感活性與容量機制進行雙重阻斷，使降壓作用明顯增強。β受體阻滯劑可抑制CCB擴血管所致反射性交感神經(jīng)興奮，而CCB可抑制由于長期使用β受體阻斷藥所致的外周動脈阻力增強。有關(guān)研究表明，目前尚缺乏該方案對靶器官保護的臨床試驗和改善心血管終點事件的大規(guī)模臨床研究。

    2. CCB聯(lián)合利尿劑

    有觀點認為利尿劑和CCB的降壓作用，均與擴張血管及輕度利尿有關(guān)，理論上無迭加降壓作用。可能更適于低腎素高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。兩藥聯(lián)合并不能克服彼此引起的不良反應(yīng)。由于我國的FEVER研究證實，二氫吡啶類CCB與噻嗪類利尿劑聯(lián)合，可降低高血壓患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險；而VALUE研究也證實HCTZ聯(lián)合氨氯地平治療的有效性，因此我國的高血壓指南將該聯(lián)合方案例入了優(yōu)先選擇的聯(lián)合方案。

    3. β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑

    β-受體阻滯劑通過降低心輸出量、抑制交感活性和減少腎素分泌發(fā)揮降壓作用，能夠抑制噻嗪類利尿劑所致的交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活；而利尿劑降低血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)和促進鈉排泄，可以抵消長期使用β受體阻滯劑所致的縮血管及水鈉潴留的作用。該方案雖具有較好的降壓效果，但可能增加糖代謝異常和性功能障礙風(fēng)險。盡管如此，該聯(lián)合用藥仍是可推薦的聯(lián)合治療，但不推薦用于伴代謝綜合征、糖耐量異?；蛱悄虿〉母哐獕夯颊?。

    4. 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合

    噻嗪類利尿劑與氨苯蝶啶或阿米洛利等保鉀利尿劑合用部分增強降壓效果，能夠減少低鉀血癥發(fā)生，防止鎂經(jīng)腎臟丟失，此外還可避免可能與低血鉀引起的糖代謝紊亂。噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑合用的降壓效果依賴于健全的腎功能，當(dāng)腎功能明顯減退時，其降壓作用減小，且易導(dǎo)致高鉀血癥。

    INSIGHT研究３年隨訪的結(jié)果未能證明硝苯地平控釋片比復(fù)方阿米洛利有進一步減少主要心血管事件的作用。但在合并糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，利尿劑組二級終點事件發(fā)生率顯著高于CCB組，提示噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合不大適宜于高血壓合并糖尿病患者。

    應(yīng)該指出，不管是優(yōu)先選擇還是一般選擇的聯(lián)合用藥方案，如能使用單片復(fù)方制劑，其“一天一片”的給藥方式，簡化了用藥方案，提高了患者依從性，是強化、優(yōu)化和簡化治療方案的體現(xiàn)。

    三、不推薦的聯(lián)合降壓方案

    這些聯(lián)合方案的共同特點是所產(chǎn)生的附加降壓效果較小，不良反應(yīng)風(fēng)險明顯增加。

    1. ACEI聯(lián)合ARB

    從理論上講，ACEI與ARB的聯(lián)合可以更完全地阻滯RAS系統(tǒng)的活性，同時又可保留緩激肽的有益作用；但是兩種相似類型藥物的聯(lián)合，可能只適合于治療某些頑固性高血壓或心力衰竭病例。這種聯(lián)合也未得到臨床支持。ONTARGET研究顯示，ACEI 與ARB聯(lián)用并不能減少心血管終點事件發(fā)生，卻顯著增加了不良反應(yīng)風(fēng)險?；蛟S目前人們對于RAS系統(tǒng)調(diào)控作用的認識還十分有限。

    2. RASI聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩類藥物聯(lián)合時因β受體阻斷藥降低腎素水平，可減弱ACEI的作用，降壓幅度很有限。但從靶器官保護的角度來講， β阻滯劑與RASI的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準治療，此外，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。

    3. β受體阻滯劑聯(lián)合非二氫吡啶類CCB

    該聯(lián)合方案可抑制房室傳導(dǎo)，導(dǎo)致嚴重心動過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯。對老年人，有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、傳導(dǎo)阻滯者慎用或忌用。

    4. 中樞降壓藥聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩類藥物聯(lián)合雖可協(xié)同降壓用于治療重度或難治性高血壓，但突然停藥后易使血壓反彈。ALLHAT研究中因為多沙唑嗪的心血管事件（主要是心力衰竭）明顯多于氯噻酮而提早終止，而其導(dǎo)致的水鈉潴留可能是引起心衰發(fā)生率增加的主要原因之一。目前臨床上已不將α受體阻滯劑列為一線降壓藥物。 結(jié)語：藥物聯(lián)合降壓治療是提高血壓達標(biāo)率的重要手段，不同聯(lián)合方案的臨床地位有所不同。將各種聯(lián)合治療方案歸納為優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用三類，對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)價值。（廣東省人民醫(yī)院 作 者：陳魯原）