吡格列酮為2型糖尿病治療藥物，由于臨床前和上市后研究發(fā)現(xiàn)該藥可能增加罹患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外藥品管理機(jī)構(gòu)先后開展了對(duì)吡格列酮的安全性評(píng)估，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡用藥利弊，指導(dǎo)臨床合理用藥，特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。

    一、產(chǎn)品的基本情況

    吡格列酮為噻唑烷二酮類2型糖尿病治療藥，可減少胰島素抵抗性，抑制肝臟葡萄糖生成，提高外周組織的葡萄糖利用，從而降低血糖。

    吡格列酮的原研企業(yè)為武田藥品有限公司,該藥品于1999年首先在美國(guó)和日本上市，2000年通過(guò)集中審批程序在歐盟獲準(zhǔn)上市，目前該藥品已在全球100余個(gè)國(guó)家消瘦和使用。我國(guó)于2004年首次批準(zhǔn)吡格列酮進(jìn)口，目前有包括天津武田藥品有限公司在內(nèi)的國(guó)內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)20余家，產(chǎn)品包括片劑、膠囊劑、復(fù)方制劑（與二甲雙胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

    國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的同類藥物還有羅格列酮（商品名：文迪雅、愛能等），該藥因存在嚴(yán)重心血管安全性問(wèn)題，衛(wèi)計(jì)委和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已于2010年9月發(fā)布了嚴(yán)格限制羅格列酮使用的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。

    二、國(guó)外有關(guān)膀胱癌的研究、評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)管理

    因?yàn)榕R床前動(dòng)物試驗(yàn)和上市后臨床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，武田藥品有限公司根據(jù)美國(guó)藥品監(jiān)督管理部門的要求開展了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)十年的流行病學(xué)研究。該項(xiàng)研究采集了美國(guó)凱澤永久健康研究中心北加州糖尿病登記處自1997-2002年間19萬(wàn)糖尿病患者的數(shù)據(jù)。對(duì)這些數(shù)據(jù)的中期分析結(jié)果顯示，吡格列酮的使用與膀胱癌的發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)和累積劑量的增加，罹患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（暴露時(shí)間大于24個(gè)月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累積劑量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局于2010年9月發(fā)布了警示信息，并統(tǒng)一修訂了吡格列酮說(shuō)明書，增加對(duì)膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步提示。

    法國(guó)衛(wèi)計(jì)委門也組織開展了一項(xiàng)有關(guān)吡格列酮和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究。該項(xiàng)研究采集了法國(guó)國(guó)民健康保障體系和醫(yī)療信息系統(tǒng)自2006-2009年間約150萬(wàn)名糖尿病患者的數(shù)據(jù)。研究顯示，使用吡格列酮和膀胱癌的發(fā)生之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），對(duì)于吡格列酮累積劑量較大以及長(zhǎng)期使用的患者，膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。在評(píng)估了此項(xiàng)研究以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)后，2011年6月法國(guó)宣布暫停使用含吡格列酮的藥物。

    鑒于已公布的流行病學(xué)研究結(jié)果以及法國(guó)采取的措施，歐洲藥品管理局在歐盟范圍內(nèi)開展了針對(duì)吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工作。經(jīng)過(guò)多次專家會(huì)討論，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)得出結(jié)論，認(rèn)為不同來(lái)源的證據(jù)顯示吡格列酮可能輕度增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是長(zhǎng)期、高累積劑量的治療，并決定修訂產(chǎn)品說(shuō)明書，將膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出現(xiàn)未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同時(shí)決定采取其他一些措施將吡格列酮升高的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降至可接受的水平。

    三、國(guó)內(nèi)外上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

    截至2011年8月底，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到吡格列酮病例報(bào)告573例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)720例次，主要不良反應(yīng)為水腫（以下肢水腫常見）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應(yīng)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為：心衰、嚴(yán)重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見膀胱癌病例報(bào)告。

    截至2011年7月底，世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中共收到吡格列酮病例報(bào)告6700余份，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為：水腫（全身性水腫、末稍水腫）、體重增加、心力衰竭、血糖異常、呼吸困難、肝功能異常、頭暈、頭痛等。其中明確為膀胱癌或膀胱乳頭瘤的病例64例次，占所有病例報(bào)告的0.95%。

    截至2011年3月，武田公司全球范圍內(nèi)共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美國(guó)2010年9月發(fā)布警示信息后收到的，這42例中有27例來(lái)自美國(guó)和加拿大。

    四、建議

    流行病學(xué)研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用風(fēng)險(xiǎn)增加。鑒于吡格列酮流行病學(xué)研究提示的結(jié)果，醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)該對(duì)吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行關(guān)注，采取適當(dāng)措施防范吡格列酮可能帶來(lái)的疾患，主動(dòng)報(bào)告藥品的不良反應(yīng)。

    目前，藥品監(jiān)管部門正在與生產(chǎn)企業(yè)共同研究說(shuō)明書更新事宜，在此期間，我們向廣大醫(yī)務(wù)人員和患者提出以下建議：

    1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮;

    2、在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮;

    3、使用吡格列酮治療，尤其是長(zhǎng)期或高劑量治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行檢查;

    4、如患者在使用吡格列酮過(guò)程中如出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應(yīng)立即就診;

    5、吡格列酮為處方藥，患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)估吡格列酮的治療效益，權(quán)衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的糖尿病治療方案。

    愛愛醫(yī)評(píng)論：根據(jù)加拿大一項(xiàng)新的研究顯示，II型糖尿病患者服用艾可拓(吡咯列酮)來(lái)控制血糖可能有患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員說(shuō)，雖然膀胱癌發(fā)病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是非常低的，但是服用艾可拓(吡咯列酮)仍然把這種風(fēng)險(xiǎn)翻了一倍。這份報(bào)告發(fā)表在5月31日的BMJ期刊上。

    這不是吡格列酮第一次被證實(shí)與膀胱癌相關(guān)。II011年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）要求藥物制造商——北美武田制藥公司，添加一個(gè)警告患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的藥物標(biāo)簽。

    在這項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)收集了從1988年到2009年近116000人有關(guān)治療糖尿病的數(shù)據(jù)，建立在在全科研究數(shù)據(jù)庫(kù)中——這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包含英國(guó)超過(guò)600個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的記錄。在將近五年的隨訪中，研究人員發(fā)現(xiàn)470名服用吡格列酮的糖尿病患者被診斷出患有膀胱癌。也就是說(shuō)這種藥物對(duì)于膀胱癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加了83%。

    但研究人員又說(shuō)罹患膀胱癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然是很低的——5年隨時(shí)隨訪的100000名服用藥物的糖尿病患者中只有89例患膀胱癌。在普通般的英國(guó)人群，膀胱癌發(fā)生速度在那些65歲或更年長(zhǎng)的人群是每100000人73例。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)，累積劑量增加則患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于服用吡格列酮已經(jīng)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間的病人——消耗了II8000毫克或更多的人——100000名患者中137例患膀胱癌，也就是說(shuō)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加了88%。權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和益處，大多數(shù)醫(yī)生對(duì)繼續(xù)使用吡格列酮治療病人持反對(duì)態(tài)度。